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1第二十三章肾素-血管紧张素系统药理2构成：肾素、血管紧张素及受体功能：调节心血管系统的生理功能参与高Bp、心肌肥大、心衰病理过程。存在：体液系统局部组织第一节肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensinsystem,RAS)血管紧张素原（肝脏产生）肾素血管紧张素ⅠACE血管紧张素ⅡAT受体Renin-angiotensinsystem(RAS)AT1受体AT2受体糜酶AT1受体，分布于多种器官和组织激动时的效应：1、正性肌力作用2、血管收缩3、肾上腺髓质分泌儿茶酚胺4、醛固酮释放5、前膜AT1-R激动，促NE释放6、调节肾脏的血流动力学与肾小球的滤过率(收缩肾脏入球小动脉和出球小动脉）7、促进心血管的增殖肥厚与重构Bp↑5AT2受体，分布于胎儿组织激动时的效应：1、与胎儿的发育有关2、激活缓激肽B2受体与NO合酶3、促进细胞凋亡,对抗AT1受体的促心血管的增殖与重构作用。病理学意义无定论6激肽系统激肽原缓激肽降解产物ACE激活缓激肽B2受体ACE又称激肽酶Ⅱ激动B2-R→激活PLC→IP3↑→内Ca2+释放↑→激活NO合酶(+)PLA2膜磷脂花生四烯酸→PGI2NO①扩张血管→Bp↓②抗血小板聚集③抗心血管增生肥大★缓激肽的作用8卡托普利1981年第一个被批准应用现已批准上市ACEI有17种依那普利赖诺普利贝那普利福辛普利第二节ACEI9【药理作用机制】AngⅠAngⅡ缓激肽失活ACEACEIAngⅡ↓缓激肽↑101、AngⅡ减少★Bp↓、抑制心血管肥大增生（肾素↑、糜酶途径）2、缓激肽增多★血管扩张Bp↓、抗血小板聚集、抑制心血管的增生肥厚重构。3、保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化①减轻血管内皮损伤，恢复内皮细胞依赖性血管舒张作用②抗氧化作用，降低脂质过氧化。【药理作用】114、抗心肌缺血与心肌保护作用（与激动激肽B2受体有关）5、提高对胰岛素的敏感性（缓激肽介导）6、阻止心血管病理性重构7、保护肾脏，阻止肾功能损伤（肾出球小动脉扩张肾小球囊内压↓）1、治疗高血压（肾素水平高好）伴有心衰、糖尿病、肾病高血压首选（阻止或逆转心血管的重构，心脑肾保护作用）2、治疗充血性心力衰竭与心肌梗死（ACEI能降低心梗并发心衰的病死率）3、肾病（糖尿病性及其他）【临床应用】1、一般反应：胃肠道、CNS2、首剂低血压3、干咳，偶有支气管痉挛★（缓激肽↑PG↑P物质↑）4、高血钾（醛固酮减少→钾、钠交换减弱）5、低血糖（胰岛素的敏感性增加）【不良反应】轻146、致畸胎、胎儿发育不良甚至死胎；经乳汁分泌。7、肾功能的损伤（发生在肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成双肾血管病患者）8、血管神经性水肿9、含-SH：味觉障碍、皮疹、白细胞缺乏15常用ACEI的特点卡托普利1、口服F高，起效快，但短（8~12h)2、含-SH自由基清除3、高血压、心衰、心梗和糖尿病肾病（唯一）4、毒性小禁用于双侧肾动脉狭窄患者其他：依那普利赖诺普利贝那普利福辛普利---作用慢、强、长16美国FDA先后批准应用的有氯沙坦、缬沙坦、伊白沙坦、坎替沙坦他索沙坦、依普沙坦、替米沙坦第三节AT1受体拮抗药171、阻滞AT1受体①血管扩张和醛固酮↓→Bp↓②阻止心血管增殖肥大与重构2、反馈性肾素↑→AngⅡ↑激动AT2受体激活缓激肽—NO途径①扩张血管→Bp↓②抗血小板聚集③抗心血管增生肥大【药理作用】受体水平阻断RAS的作用优点：1、作用强（ACEI不能完全阻滞AngⅡ的作用，糜酶途径产生AngⅡ）2、无干咳缺点：1、无缓激肽增多产生对心血管的保护作用2、无胰岛素增敏作用ACEI与AT1受体拮抗药合用效果好【临床应用】主要用于治疗高血压1、ACEI的作用机制、药理作用、临床应用、不良反应。2、AngⅡ受体拮抗药的作用和作用机制、优点、缺点；临床应用。复习题：