第三章 口服混悬剂(三)

第三章口服液体制剂(三)Lecturer:Dr.Zhangli油水•混悬剂(suspensions)系指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀的液体制剂。•干混悬剂是按混悬剂的要求将药物用适宜方法制成粉末状或颗粒状制剂，临用前加水振摇，即可迅速分散成液体混悬剂。•举例：红霉素混悬剂、氢氧化镁铝混悬剂、头孢拉定干混悬剂第五节口服混悬剂oralsuspensions一、概念难溶性药物或在给定溶剂体积内药物剂量超过溶解度而不能以溶液剂形式应用；在水中易水解或具有异味难服用的药物可制成难溶性的盐或酯等形式应用；两种溶液混合时药物溶解度降低析出固体药物；为使药物产生缓释作用或使难溶性药物在胃肠道表面高度分散等；但毒剧药或剂量小的药物不应制成混悬剂使用。二、制备混悬剂的条件药物本身的化学性质应稳定，在使用或贮存期间含量应符合要求；混悬剂中药物微粒大小根据用途不同而有不同要求；粒子的沉降速度应缓慢，沉降后不应有结块现象，轻摇后应迅速均匀分散；应有一定的粘度要求；外用混悬剂应容易涂布。三、混悬剂的质量要求二、混悬的原理固体颗粒分散度大表面自由能高易聚集热力学不稳定固体颗粒大于胶粒重力作用而沉淀动力学不稳定（一）混悬粒子的沉降①Stokes定律*92212grVV——粒子的沉降速度(cm/s),r——粒子半径(cm)，ρ1和ρ2——粒子和介质的密度（g/ml）,g——重力加速度(cm/s2),η——分散介质的粘度(g/cms)。•②影响因素A.沉降速率与微粒粒径平方成正比•粉碎法，使沉降速度减慢。•NDS不沉降直径粒子半径小到其布朗运动足以对抗重力作用B.与微粒密度差成正比减小（ρ1-ρ2），速度减慢。C.与分散介质黏度成反比增大黏度，速度减慢•Stokes定律表示的是理想系统中粒子沉降的速度。即假设粒子为均匀球体，在稀的分散系统中，沉降时粒子间无干扰，且不受器壁影响。（二）DLVO理论与粒子的絮凝1.DLVO理论：1941年，由杰里亚金（D）和朗道（L）及1948年由维韦（V）和奥弗比克（O）分别提出了带电胶体粒子稳定的理论，简称DLVO理论。它的要点是：1）胶团之间既存在斥力势能，也存在引力势能。其来源可从其结构得到解释。胶核扩散层边界B扩散层边界胶核AB溶胶中分散相微粒间的引力势能，仍具有范德华引力的性质。但它是一种远程范德华力，其作用范围比一般分子的大千百倍，与粒子间距离的一次方或二次方成反比。（一般分子或原子间的范德华力与粒子间距离的六次方成反比）31AderWaalsVanr1r1E~:力远程vanderWaals吸引力：双电层引起的静电斥力：ERae-kr溶胶粒子间的作用力微粒间存在静电斥力和引力（即范德华力）。VT=VR+VAVT：微粒之间总位能；VR：排斥力位能；VA：吸引力位能。当VRVA时，不易聚集。当VA很小时，可形成疏松的聚集体，振摇易分散。当VAVR时，很快聚集在一起，不易再分散。EmaxVRVAE势能x（粒子间距离）第二最小值第一最小值0形成疏松的聚沉物形成结构紧密而又稳定的沉积物sbVRVA当斥力最明显，即达到(VT)max，并不是最佳条件。此种状态稳定性难持久。VAVR初级最低能量，结块，沉淀。2)只针对低浓度胶体粒子的分散与絮凝机制可以通过改变粒子的带电性质,吸附层厚度,粒子大小等因素来调整粒子间斥力与引力的平衡,得到稳定的分散系统.2.表面自由能•ΔF=δS.L.ΔA•ΔF——界面自由能的改变值，ΔA——微粒总表面积的改变值，δS.L——固液界面张力。•减小ΔA，就可以降低系统的表面自由能ΔF。因此加入适当的电解质，使ζ-电位降低，可以形成疏松的絮凝状聚集体。•混悬微粒形成絮凝状聚集体的过程称为絮凝（flocculation），加入的电解质称为絮凝剂。•混悬剂基本理化性质：粒子0.5-10m，小者可为0.5m，大者≥50m；非均相分散体系（多相体系、粗分散体系）；电学性质（双电层结构产生ξ电势）；荷电产生排斥作用（中和电荷如电解质）聚结稳定性聚结不稳定性水化膜阻止聚集（电解质、脱水剂）热力学不稳定性（分散度高→聚结不稳定性）动力学不稳定性（重力作用→沉降,布朗运动→扩散）。三、混悬剂的物理稳定性及稳定剂•Stokes定律V=2r2(1-2)g/9•增加动力稳定性方法：r，但r值不能太小，否则会增加其热力学不稳定性。,(1-2)，要求加入助悬剂。•沉降类型：自由沉降和絮凝沉降助悬剂(suspendingagents)定义：系指能增加分散介质的粘度以降低微粒的沉降速度或增加微粒亲水性的附加剂。作用途径：①增加介质的粘度；②微粒表面形成机械性或电性保护膜；③增加疏水性微粒的亲水性；④具触变性的助混悬剂。低分子助悬剂：甘油、糖浆剂高分子助悬剂：树胶类、植物多糖类、纤维素类、硅皂土、触变胶（一）混悬微粒的沉降（二）混悬粒子的荷电与水化①混悬剂中的粒子由于解离或吸附液体介质中的离子而带电，与胶体的双电层结构一样，具有ξ-电位。粒子带电→排斥→阻止聚集→强烈水化作用→水化膜•加入电解质→双电层变薄→ξ-电位降低→稳定性下降•ξ-电位降至一定值，粒子开始絮凝，但不结块，振摇即可重新分散。②疏水性药物→加入表面活性剂→润湿性增加→粒子的分散作用加强。•表面活性剂→改变ξ-电位•发生ξ-电位性质变化的浓度称为ξ-电位逆转点表面活性剂低浓度润湿高浓度改变粒子电性（三）混悬微粒的润湿•固体药物的亲水性强弱，能否被水润湿，与混悬剂制备的易难、质量高低及稳定性大小关系很大。•亲水性药物，制备时则易被水润湿，易于分散，并且制成的混悬剂较稳定。•疏水性药物，不能为水润湿，较难分散，可加入润湿剂改善疏水性药物的润湿性，从而使混悬剂易于制备并增加其稳定性。如加入甘油研磨制得微粒，不仅能使微粒充分润湿，而且还易于均匀混悬于分散媒中。(四)絮凝与反絮凝•表面自由能公式ΔF=δS·L·ΔAF，S·L一定，A•絮凝（flocculation）：混悬微粒形式形成疏松聚集体的过程。•絮凝状态特点：疏松不结饼•反絮凝（deflocculation）：系向絮凝状态的混悬剂中加入电解质，使絮凝状态变为非絮凝状态的过程。•絮凝剂（flocculatingagents）：形成絮凝过程中加入的电解质。-电势：20~25mV•反絮凝剂（deflocculatingagents）：絮凝状态变为非絮凝状态的过程中加入的电解质。•絮凝剂和反絮凝剂所用电解质相同，常用的有枸橼酸盐、枸橼酸氢盐、洒石酸盐、酒石酸氢盐、磷酸盐及氯化物等。（五）结晶增大与转型•混悬剂中存在溶质不断溶解与结晶的动态过程。混悬剂中固体药物微粒大小不可能完全一致，小微粒由于表面积大，在溶液中的溶解速度快而不断溶解，而大微粒则不断结晶而增大，结果是小微粒数目不断减少，大微粒不断增多，使混悬微粒沉降速度加快，从而影响混悬剂的稳定性。此时必须加入抑制剂，以阻止结晶的溶解与增大，以保持混悬剂的稳定性。•具有同质多晶性质的药物，若制备时使用了亚稳定型结晶药物，在制备和贮存过程中亚稳定型可转化为稳定型，可能改变药物微粒沉降速度或结块。•（六）分散相的浓度和温度•在相同的分散介质中分散相浓度增大，微粒碰撞聚集机会增加，混悬剂的稳定性降低。温度变化不仅能改变药物的溶解度和化学稳定性，还能改变微粒的沉降速度、絮凝速度、沉降容积，从而改变混悬剂的稳定性。冷冻会破坏混悬剂的网状结构，使稳定性降低。稳定剂的应用（一）润湿剂•降低药物微粒与液体分散介质之间的界面张力，增加疏水性药物的亲水性，使其易被润湿与分散。•常用的润湿剂多为表面活性剂，特别是疏水性药物必须加入润湿剂。•HLB值在7~11之间，常用聚山梨酯类、磷脂类、泊洛沙姆等。此外，甘油、糖浆等，也有一定的润湿作用。（二）助悬剂①增加液体分散介质的粘度，以降低药物微粒的沉降速度，增加微粒的亲水性。•触变性，即混悬剂静置时形成凝胶防止微粒沉降，振摇后即流动，可方便混悬剂的取用。②常用助悬剂A.低分子：甘油、糖浆助悬于矫味兼顾B.高分子•天然：海藻酸钠、淀粉等0.2%~0.5%琼脂0.5%~1%西黄蓍胶5%~15%阿拉伯胶应用时使用防腐剂（尼泊金）•合成：甲基纤维素羧甲基纤维素钠羟乙基纤维素羟丙基纤维素羟丙甲纤维素卡波姆聚维酮葡聚糖用量：0.1~1%（三）絮凝剂与反絮凝剂絮凝剂降低ζ-电位形成疏松的聚集体，微粒斥力稍低于引力。反絮凝剂升高ζ-电位增加微粒间斥力，减弱絮凝。絮凝剂与反絮凝剂均为电解质：枸橼酸盐、枸橼酸氢盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、磷酸盐及氯化物絮凝或反絮凝作用主要取决于混悬粒子表面所带电荷。影响因素：①离子化合价Fe3+Cu2+Na+②同一电解质，用量不同，而作用也不同。四、口服混悬剂处方设计的依据(1)一定的细度，均匀，无刺激性。(2)较长时间放置情况下保持一定程度的稳定性，并呈现最低的可溶性。(3)沉降速度慢，不结块，轻摇即能迅速重新分散。(4)一定粘度，方便倒出。五、口服混悬剂的制备工艺及其影响因素（一）原则1.需加入润湿剂（特别是疏水性药物），保证混悬液物理的物理稳定性。2.加入助悬剂。3.加入絮凝剂和反絮凝剂。•满足制剂安全有效前提下，附加剂越少越好。（二）混悬剂的制备•1.分散法•2.凝聚法•（1）物理凝聚法•（2）化学凝聚法固体药物粉碎润湿分散助悬、絮凝质量检查分装1.分散法•含义：将粗颗粒的药物粉碎成符合混悬剂微粒要求的分散程度，再分散于分散介质中制成混悬剂的方法。•步骤：粗颗粒→粉碎→分散。•常用设备：乳钵、乳匀机、胶体磨等•分散法制备混悬剂时，可根据药物的亲水性、硬度等选用不同方法。•亲水性药物：“加液研磨法”：药物粉碎时加入适当量的液体进行研磨。加液研磨使药物粉碎得更细，通常1份药物加0.4-0.6份液体。“水飞法”：将药物加适量的水研磨至细，再加入大量水搅拌，稍加静置，倾出上层液体，研细的悬浮颗粒随上清液被倾倒出去，余下的粗粒再加水研磨，如此反复至完全研细，达到要求的分散度为止。将上清液静置，收集其沉淀物，混悬于分散介质中即得。“水飞法”可使药物粉碎到极细的程度对于一些质硬或贵重药物可采用。•疏水性药物：应先将其与润湿剂（如表面活性剂）研磨，再与其它液体研磨，最后加其余的液体至全量。举例1：复方硫磺洗剂（compoundsulphurlotion）【处方】沉降硫磺30g（主药一）硫酸锌30g（主药二）樟脑醑250ml（主药三）甘油100ml（润湿剂）羧甲基纤维素钠5g（助悬剂）蒸馏水（aquar）适量加至1000ml（溶剂）【制法】取沉降硫磺置乳钵中，加入甘油研磨成细腻糊状；硫酸锌溶于200ml水中；另将羧甲基纤维素钠溶于200ml蒸馏水中，在不断搅拌下缓缓加入乳钵内研匀，移入量器中，慢慢加入硫酸锌溶液，搅匀，在搅拌下以细流加入樟脑醑，加蒸馏水至全量，搅匀，即得。【作用与用途】防腐药及收敛药,抑制皮脂溢出、杀菌、收敛。用于治疗痤疮、酒渣鼻，皮脂溢出过多、疥疮等。【注解】①沉降硫磺为强疏水性质轻药物，甘油为润湿剂，使硫磺能在水中均匀分散。②羧甲基纤维素钠为助悬剂，增加混悬剂稳定性。③樟脑醑系10%樟脑乙醇液，加入时应急剧搅拌，以免樟脑因溶剂改变而析出大颗粒。2.凝聚法（1）物理凝聚法含义：将分子或离子分散状态的药物溶液加入于另一分散介质中凝聚成不溶性的微粒，再制成混悬剂。主要指微粒结晶法。操作过程：药物+适当溶剂→热饱和溶液→另一种泠溶剂→析晶沉降物→混悬于分散介质中→即得；可得到10m以下的微粒占80~90%的混悬液。注意事项：①本法制得的微粒大小是否符合要求，关键在药物结晶时如何选择一个适宜的过饱和度。②该过饱和度受药物量、溶剂量、温度、搅拌速度、加入速度等多种因素的影响，应通过实验才能得到适当粒度、重现性好的结晶条件。举例：醋酸可的松滴眼剂醋酸可的松+氯仿→汽油→析晶沉降物→滤过，真空干燥→混悬于水中→即得。（2）化学凝聚法•含义：是用化学反应法使两种或两种以上的药物生成难溶性的药物微