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自身免疫性肝病中国自身免疫性肝病3Mannsetal,DiagnosisandManagementofAutoimmuneHepatitis，HEPATOLOGY,Vol.51,No.6,2010.自身免疫性肝炎原发性硬化性胆管炎原发性胆汁性肝硬化自身免疫性肝炎（autoimmunehepatitis，AIH）以血清转氨酶升高、循环中存在自身抗体、高-球蛋白血症、肝组织学特征性改变（界面性肝炎、汇管区淋巴浆细胞润侵和玫瑰花结样变）以及对免疫抑制近年来由于相关临床经验的积累、实验室诊断技术的发展以及肝活检的普及，使得AIH检出率逐年升高。美国肝病学会（AASLD）在2010年进一步更新了AIH的诊断和治疗指南。6发病机制①环境因素诱发+②先天易患→③T细胞介导的对肝脏抗原的免疫“级联反应”→④肝脏进展性坏死炎性纤维化病程7①环境因素病毒：分子模拟(molecularmimicry)与肝脏抗原交叉反应药物：酚丁类、甲基多巴、呋喃妥英、双氯酚酸类、四环素、阿托伐他汀等引起类似AIH的肝细胞损伤8②先天易患:HLA基因(6号染色体短臂的MHC附近)1型AIH：ANA(+),SMA(+)AntiactinAb,pANCA,SLA/LP大多与HLA-DR3血清型有关：发病早(幼女、青年女性)，病情重。HLA-DRB1*03and13部分与HLA-DR4血清型有关：成年起病，病情较轻，更多肝外受累，对糖皮质激素反应更好2型AIH：LKM-1(+),ALC-1(+)与HLA-DRB1HLA-DQB1有关9③启动自身免疫“级联反应”脱唾液酸糖蛋白(asialoglycoprotein)受体肝脏特异膜蛋白，门周肝细胞高表达与SLA/LP自身抗原共享部分氨基酸序列肝细胞色素酶P-4502D6(CYP2D6)与多种病毒存在表位同源性交叉反应逃避自身免疫抑制：CD4+CD25+Treg↓，scurfin↓(FOXP3基因产物)，免疫调节机能失常1.自身免疫性肝炎的诊断标准与方法(1)AIH的诊断基于其相应临床症状与体征、实验室的生化、免疫指标异常（AST或ALT，IgG或γ-球蛋白升高）、血清自身抗体阳性(抗核抗体（ANA）、抗平滑肌抗体（SMA）、抗肝肾微粒体I型抗体（LKM-1）或抗肝细胞胞浆I型抗体（LC-I）)以及肝脏组织学（界面性肝炎）等依据。此外，诊断AIH前需排除其他可导致慢性肝炎的病因，如:病毒性、遗传性、代谢性、胆汁淤积性及药物损伤性等（表1）（I类，B级）。表1、IAIHG1999年自身免疫性肝炎描述性诊断标准特征明确可能肝组织学中度或重度的界面性肝炎，伴或不伴小叶性肝炎或中央区-汇管区桥接坏死，但需不伴胆管病变或明确的肉芽肿或其他提示不同病因的主要病因同“明确”栏血清生化检查血清转氨酶的任何异常，特别是（非排除的）血清碱性磷酸酶不显著升高。血清ɑ1－抗胰蛋白酶、血清铜和铜蓝蛋白浓度正常同“明确”栏但如果Wilson病被排除后，可包括血清铜和铜蓝蛋白浓度异常的患者血清免疫球蛋白总血清球蛋白或γ-球蛋白或IgG浓度超过正常上限的1.5倍总血清球蛋白或γ-球蛋白或IgG浓度超过正常上限的任何升高血清抗体血清ANA、SMA或抗LKM-1抗体滴度大于1:80。较低的滴度（特别是抗LKM-1）在儿童中有明显著意义同“明确”栏滴度大于1:40或以上。这些血清抗体阴性，但也包括其他特定抗体阳性者病毒标志物现正感染的甲、乙和丙型肝炎病毒标志物阴性同“明确”栏其他致病因素平均酒精摄入量少于25g/d。最近无已知的肝毒性药物服用史酒精摄入量少于50g/d,最近无肝毒性药物史。如果有确切的证据表明在戒酒和停用药物后持续存在肝损坏，摄入较多酒精的患者或最近服用肝毒性药物的患者也可包括在内(2)诊断那些临床表现、实验室生化、血清免疫学或肝组织学非典型的病例时，建议使用AIH诊断评分系统进行综合评估（表2）（Ⅱa类，B级）。表2、IAIHG1999年修正的自身免疫性肝炎诊断积分系统性别女性+2HLADR3或DR4+1ALP(正常上限倍数)：AST(或ALT)(正常上限倍数)的比值31.5-2+2其他免疫性疾病甲状腺炎或结肠炎等+2球蛋白或γ-球蛋白或IgG与正常值的比值2.01.5～2.01.0～1.5+2+1其他特异性自身抗体阳性SLA.LC-1,ASGPR,pANCA+2ANA,SMA或LKM-1滴度1.01:801:801:401:400+3+2+10肝组织学检查界面性肝炎主要为淋巴浆细胞浸润肝细胞呈玫瑰花样改变无上述表现胆管改变+3+1+1-5-3AMA阳性-4肝炎病毒标志物阳性阴性-3+3其他改变-3肝损药物史有无-4+1对治疗的反应完全复发+2+3平均酒精摄入量25g/d+2治疗前评分确诊15可能10～1560g/d-2治疗后评分确诊17可能12～17变量标准分值ANA或SMA≥1：401分ANA或SMA或LKM-1或SLA/LP≥1：80≥1：40阳性2分*IgG正常值上限≥1.10倍正常上限1分2分肝组织学符合AIH典型AIH1分*2分*排除病毒性肝炎是2分表3、AIH简化诊断积分系统摘自HennesEM,ZeniyaM,CzajaAJ,etal.Hepatology2008;48:169-176.*自身抗体：多项同时出现时最多得2分；*肝组织学：“典型”AIH为1.界面性肝炎、汇管区和小叶内淋巴浆细胞浸润；2.肝细胞穿入现象(emperipolesis)：炎症活动时可观察到某一肝细胞活跃地渗透到另一个大的肝细胞中，其价值尚不明了；3.肝细胞玫瑰花结样改变。“符合”AIH指存在淋巴细胞浸润的慢性肝炎表现，但缺乏典型AIH的三项特征。≥7：确诊；≥6：可能1516（3）对于那些常规自身抗体阴性却仍疑诊AIH的患者，建议检测至少包括抗可溶性肝抗原（SLA）和非典型核周型抗中性粒细胞胞浆抗体（pANCA）的其他血清学指标（Ⅰ类，B级）。（4）对于AIH合并多种内分泌功能障碍的患者，建议检测其自身免疫调节因子（AIRE）基因是否存在特征性突变以排除自身免疫性多内分泌障碍—念珠菌病—外胚层营养不良（APECED）综合征（Ⅰ类，C级）。2、AIH相关的自身抗体1）、抗核抗体(ANA)：ANA是AIH最常见的自身抗体之-，约有75％的I型AIH患者ANA阳性，而且有10％的AIH患者，ANA是其血清中唯一可检测到的自身抗体。ANA常与抗平滑肌抗体(SMA)同时出现，两者同时出现的阳性率为85％～90％。ANA在AIH中的滴度一般较高，通常超过1：160。2）、抗平滑肌抗体(SMA或ASMA)：3.依据自身抗体的AIH分类AIH根据自身抗体的不同被分为两型：ANA和SMA阳性者为1型AIH；抗LKM-1和LC-1阳性者为2型AIH。分型的意义在于临床观察中总结相应特征或血清学同质性。建议常规检测抗LKM-1，从而避免漏诊2型AIH（Ⅱa类，C级）。4.诊断难点（1）对于所有病因不明确的急性或慢性肝炎患者，包括急性重症肝炎在内均需考虑AIH的可能（Ⅰ类，C级）。（2）糖皮质激素治疗3个月无应答的成人患者建议胆管造影检查以排除原发性硬化胆管炎（PSC）(Ⅱb类，C级)。（3）所有儿童AIH患者及AIH合并炎症性肠病（IBD）的成人患者均建议管造影以排除PSC（Ⅰ类，C级）。鉴别点DILI（药物性肝损伤）AIH（自身免疫性肝炎）用药史明确的用药史无用药史，起病隐匿组织学灶状坏死、门脉炎发生少、纤维化发生轻，很少出现小叶内细胞浸润灶状坏死、门脉炎较常见，肝小叶内较多淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞浸润，纤维化发生的早起病起病急与用药有先后关系常起病即为肝硬化或极易发展成为肝硬化自身抗体伴或不伴有自身抗体自身抗体可在病程的各个阶段激素停用后的复发情况不复发常复发为药物所致的肝细胞损伤、胆管细胞损伤及混合性肝损伤药物诱导性肝损伤(DILI)DIAIH(药物诱导性自身免疫性肝炎）较早的研究已经证实，药物诱导的自身免疫反应可以导致AIH通过10年的随访发现呋喃妥和二甲胺四环素两种药物是导致DIAIH的主要原因在抗核抗体、抗平滑肌抗体在二者中的阳性率及二者的组织学分型基本相当肝硬化在AIH中出现较多皮质类固醇的反应在二者是一样的，停用免疫抑制剂自14例DIAIH中获得成功，且无反复发，而AIH复发率高临床表现及组织学上均是相似的，但DIAIH患者不需要长时间的免疫抑制剂的治疗5.治疗指征（1）AIH免疫抑制治疗指征包括：①血清AST或ALT水平﹥10倍正常上限（ULN）;②AST或ALT至少5倍ULN且γ-球蛋白至少2倍ULN；③肝组织学存在桥接样坏死或多小叶坏死表现（Ⅰ类，A级）。(2)对于无症状、实验室和组织学轻度异常的成人AIH患者：可考虑行免疫抑制治疗，但治疗方案应个体化并权衡潜在的治疗风险。建议治疗前转诊至肝病科（Ⅱa类，C级）。（3）对于轻微或无疾病活动的AIH患者或非活动性肝硬化AIH患者：无需免疫抑制治疗，但应长期密切随访（如每隔3～6个月随访1次）（Ⅱa类，C级）。（4）对于已存在严重伴发情况（椎体压缩、精神疾病、脆性糖尿病、控制不佳的高血压）的AIH患者或已知不能耐受泼尼松者:不应给予免疫抑制治疗。但上述AIH患者若肝病进程加剧、病情严重，则在控制伴发情况的前提下可给予免疫抑制治疗（Ⅲ类，C级）。（5）硫唑嘌呤在以下患者禁用：治疗前存在严重血细胞减少者（WBC2.5×109/L或血小板50×109/L），或已知有巯基嘌呤甲基转移酶活性完全缺乏者（Ⅲ类，C级）。（6）无论临床症状严重与否，儿童AIH患者应在确诊后立即启动免疫抑制治疗（Ⅰ类，C级）。6.治疗方案（1）成人AIH患者治疗方案①泼尼松联合硫唑嘌呤治疗：☺泼尼松初始剂量为30mg/d，并于4周内逐渐减量至10mg/d;☺硫唑嘌呤为50mg/d或欧洲学者习惯按1～2mg/kg体重计算用量优先推荐联合治疗方案，特别适用于同时存在下述情况的AIH患者：绝经后妇女、骨质疏松、脆性糖尿病、肥胖、痤疮、情绪不稳及高血压患者。（1）成人AIH患者治疗方案②大剂量泼尼松单用：初始剂量为40～60mg/d，并于4周内逐渐减量至20mg/d。单药治疗适用于合并血细胞减少、巯基嘌呤甲基转移酶缺乏、妊娠、恶性肿瘤及疗程小于6个月的AIH患者。注：泼尼松龙可等剂量替代泼尼松（Ⅰ类，A级）（2）儿童AIH患者治疗方案：泼尼松联合硫唑嘌呤治疗。泼尼松剂量为1～2mg/(kg.d)，最大剂量60mg/d;硫唑嘌呤为1～2mg/(kg.d)或6-巯基嘌呤1.5mg/(kg.d)（Ⅰ类，B级）。（3）需长期接受糖皮质激素治疗的AIH患者，建议治疗前做基线骨病检测并每年监测随访（Ⅱa类，C级）。（4）骨病的辅助治疗包括：坚持规律的负重锻炼、补充维生素D和钙质，以及适时给予骨活性制剂如二磷酸盐治疗（Ⅱa类，C级）。（5）未行甲型和乙型病毒性肝炎疫苗接种或对上述病毒易感的AIH患者均应在治疗前接种上述疫苗（Ⅱa类，C级）。7.治疗相关的不良反应（1）治疗前需与患者共同评估糖皮质激素治疗可能带来的潜在不良反应（Ⅰ类，C级）。（2）鉴于妊娠期间服用硫唑嘌呤的风险尚不明确，建议孕妇尽可能停用（Ⅲ类，C级）。（3）美国食品药物管理局（FDA）将硫唑嘌呤定为妊娠D级，故建议尽量在妊娠期间停用（Ⅲ类，C级）。（4）鉴于产后AIH病情可能发生变化，可在分娩前2周重新予以标准化治疗。并且产后每3周监测1次血清AST或ALT水平，至少随访3个月（Ⅱa类，C级）。（5）硫唑嘌呤治疗前或治疗过程中出现血细胞减少的AIH患者，建议检测其血巯基嘌呤甲基转移酶活性（Ⅱa类，C级）。8.治疗重点和效果评价（1）疗程中每3～6个月检测1次血清AST或ALT、总胆红素和γ-球蛋白或IgG水平，以观察是否有改善（Ⅱa类，C级）。（2）治疗应维持AST或ALT、总胆红素和γ-球蛋白或IgG水平降至正常值，并且肝组织学恢复正常、无炎症活动的表现（Ⅱa类，C级）。（3）建议免疫抑制治疗至少持续24个