2.从多国指南看镇痛药物的合理选择

主办：国家卫生计生委医政医管局承办：中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员(CSCO)协办：萌蒂(中国)制药有限公司从多国指南看镇痛药物的合理选择人类对疼痛治疗观念转变1.刘端祺等.中国药物依赖性杂志.2008;17(4):252-254.2.InternationalAssociationfortheStudyofPain,2004.Availableat:=HOME&CONTENTID=7636&TEMPLATE=/CM/ContentDisplay.cfm&SECTION=HOME疼痛是“天经地义”的，痛则给药，不痛则不给药缓解疼痛是基本人权2，合理使用药物控制癌痛让癌痛患者临床获益，生活质量有了极大的改善1世界各国十分重视癌痛治疗纷纷制定癌痛治疗指南近十年癌痛指南汇总NCCN成人癌痛指南EAPC癌痛治疗指南2007年、2010年、2013年连续更新，指导临床实践2012年推出阿片类药物用于癌痛治疗的循证推荐WHO癌痛与姑息治疗指南自1986年以来已出版8个癌痛治疗相关指南ESMO指南、英国NICE指南等非阿片类镇痛药(NSAIDs和对乙酰氨基酚)中枢性镇痛药阿片类镇痛药•弱阿片类药物•强阿片类药物从多国指南看镇痛药物的合理选择非阿片类镇痛药(NSAIDs和对乙酰氨基酚)中枢性镇痛药阿片类镇痛药•弱阿片类药物•强阿片类药物从多国指南看镇痛药物的合理选择NSAIDs日限制剂量布洛芬2.4g/d对乙酰氨基酚2g/d塞来昔布0.4g/d卫生部2011版《癌性疼痛诊疗规范》关于非阿片类镇痛药——NSAIDs和对乙酰氨基酚氨酚羟考酮对乙酰氨基酚325mg+羟考酮5mg/片氨酚待因I对乙酰氨基酚500mg+可待因8.4mg/片氨酚待因II对乙酰氨基酚300mg+可待因15mg氨酚曲马多对乙酰氨基酚325mg+曲马多37.5mgNSAIDs和对乙酰氨基酚多以复方制剂存在非甾体类复方制剂共同特点：1、复方制剂，调整剂量不方便2、每4-6小时给药，夜间影响患者睡眠3、有剂量封顶，不能长期使用4、此类药物为白处方管理，易造成药物滥用在美国，FDA持续收到使用含对乙酰氨基酚药品引起肝损害的报告；最严重的风险发生在服用了过量的对乙酰氨基酚，或同时使用了一种以上的含对乙酰氨基酚的产品，或同时饮用酒精的情况；严重肝损害可导致肝衰竭、肝移植、甚至死亡2009年6月29-30日，美国FDA专家咨询委员会讨论了对乙酰氨基酚肝损害及风险管理措施。委员会提出了一系列建议：1.包括在处方药说明书中加入黑框警告、撤销对乙酰氨基酚的复方制剂、减少对乙酰氨基酚每剂量单位的药量等；2.含对乙酰氨基酚的处方药说明书正在修订中，加入一个有关严重肝损害的黑框警告，且在警告部分加强对严重过敏反应（如面部、嘴或喉肿胀、呼吸困难、痛痒、皮疹）的警示指南（PAIN-K）指出：对复方制剂使用需非常小心考虑到对乙酰氨基酚的肝脏毒性，为防止过量，对乙酰氨基酚-阿片复方制剂使用需非常小心或根本不要使用进一步明确对乙酰氨基酚日剂量上限仅适用于正常肝功能患者根据FDA的更新，对乙酰氨基酚的日剂量上限为3g/天或更低剂量《中国药典规定》对乙酰氨基酚服用日剂量不能超过2g/日连续服用不能超过10天有饮酒习惯者服用对乙酰氨基酚增加肝损伤风险非阿片类镇痛药(NSAIDs和对乙酰氨基酚)中枢性镇痛药（如曲马多）阿片类镇痛药•弱阿片类药物•强阿片类药物从多国指南看镇痛药物的合理选择非阿片类中枢镇痛药---曲马多人工合成的非阿片类中枢性镇痛剂具有阿片受体激动和脊髓去甲肾上腺与5-羟色胺摄取抑制双重作用影响痛觉传导产生镇痛作用镇痛强度是吗啡的1/10，羟考酮的1/15-1/20口服单次剂量50mg-200mg，有封顶效应，每日最大剂量400mg剂量转化表中删除曲马多的换算率曲马多为弱阿片受体激动剂，有部分去甲肾上腺素和5-HT再摄取抑制作用，用于轻中度疼痛为避免中枢毒性，推荐的日剂量上限400mg/天即使是最大剂量，曲马多的镇痛效果依然不如羟考酮NCCN指南：弱化二阶梯用药，提示癌痛患者避免使用曲马多NCCNclinicalpracticeguidelinesinoncology:adultcancerpain,2013.Availableat:非阿片类镇痛药(NSAIDs和对乙酰氨基酚)中枢性镇痛药（如曲马多）阿片类镇痛药•弱阿片类药物•强阿片类药物从多国指南看镇痛药物的合理选择弱阿片类药物-可待因弱阿片类药，口服生物利用度约35%镇痛强度仅仅是吗啡1/12，羟考酮的1/18-1/24可待因150mg/12小时与可待因60mg+对乙酰氨基酚600mg1/6小时止痛效果相似每日剂量不超过360mg10%-30%人群缺乏细胞色素CYP2D6酶，不能将可待因转化为吗啡NCCN指南2014年版：关于弱阿片类药物-可待因只用在CYP2D6酶的作用下可待因才能转化成吗啡从而产生镇痛作用10%-30%的患者缺乏CYP2D6酶，导致使用可待因镇痛无效低CYP2D6酶活性的患者镇痛差，但是快代谢型却会因为吗啡累积产生毒性反应从多国指南看镇痛药物的合理选择非阿片类镇痛药(NSAIDs和对乙酰氨基酚)中枢性镇痛药（如曲马多）阿片类镇痛药•弱阿片类药物•强阿片类药物合理选择强阿片类药物美国常用阿片类镇痛药物不推荐用于癌症的药物羟考酮吗啡氢吗啡酮芬太尼×哌替啶×混合激动-拮抗剂×安慰剂羟考酮、吗啡等半衰期短，是镇痛的优选药物NCCNclinicalpracticeguidelinesinoncology:adultcancerpain,2013.Availableat:多国指南均推荐用于癌痛的强阿片类药物如何合理选择1、吗啡2、羟考酮3、芬太尼多国指南均推荐用于癌痛的强阿片类药物如何合理选择用药途径选择用药时机选择不同强阿片类药物各自定位多国指南均推荐用于癌痛的强阿片类药物如何合理选择用药途径选择用药时机选择不同强阿片类药物各自定位WorldHealthOrganization:CancerPainReliefWithaGuidetoOpioidAvailability.Geneva,Switzerland1996123WHO癌痛三阶梯治疗原则基本原则：口服首选按时给药按阶梯给药个体化注意细节关于给药途径的选择口服是癌痛治疗的最佳选择能口服的患者尽量选择口服安全、方便、经济、患者依从性好多国指南均推荐用于癌痛的强阿片类药物如何合理选择用药途径选择用药时机选择不同强阿片类药物各自定位NCCN成人癌痛指南2013v.1提倡早期应用阿片类药物急性疼痛：如果在初始阶段未得到完全控制，可能会发展为慢性疼痛，应“及时镇痛”，防止神经敏化慢性疼痛：“是一类疾病”，应及早治疗，防止神经敏化，形成疼痛记忆，导致难治性疼痛疼痛是一个……延续……的过程≥1月损伤刺激修复1月急性疼痛3月亚急性疼痛≥3月慢性疼痛疼痛治疗的现代观念—早！强调尽早止痛，防止神经敏化2012年ESMO临床实践指南WHO第二阶梯药物的使用存争议•第二阶梯药物疗效仅持续30-40天，患者将因镇痛不佳而要转换为第三阶梯药物•弱阿片类药物存在“天花板效应”•建议取消WHO第二阶梯镇痛RipamontiCI,etal.AnnalsofOncology.2012;23(Suppl7):vii139-vii154.对于轻中度疼痛，可考虑以低剂量强阿片类药物替代弱阿片类药物与非阿片类药物联合镇痛推荐多国指南均推荐用于癌痛的强阿片类药物如何合理选择用药途径选择用药时机选择不同强阿片类药物定位第2阶梯治疗：…作为替代治疗，可以选择低剂量第3阶梯阿片类药物(如吗啡或羟考酮)，而非选择可待因或曲马多2012年EAPC欧洲治疗推荐特点和建议羟考酮低剂量(≤20mg/d)单独使用时为2阶梯阿片类药物吗啡低剂量(≤30mg/d)使用时为2阶梯阿片类药物氢吗啡酮低剂量(≤4mg/d)使用时为2阶梯阿片类药物NCCNclinicalpracticeguidelinesinoncology:adultcancerpain,2013.Availableat:强阿片类药物可全程应用轻度疼痛:如非阿片类药物不能充分控制，应根据患者的个体需要，加用低剂量强阿片类药物镇痛；中度疼痛:起始即应用低剂量强阿片类药物镇痛治疗，加用或不加用非阿片类药物；重度疼痛:治疗需要立即使用强阿片类药物，加用或不加用非阿片类药物；羟考酮:低剂量（每日剂量≤20mg）时属于第二阶梯药物，单次剂量小于等于10毫克吗啡：低剂量（每日剂量≤30mg）时属于第二阶梯药物，单次剂量小于等于15毫克LancetOncol2012;13:e58–68EAPC关于阿片类药物低剂量的标准阿片类药物定位1：不推荐长期使用即释吗啡NCCN成人癌痛指南指出：24小时剂量稳定后，尽早选用控缓释的阿片药物来控制慢性疼痛缓释药物治疗癌痛比即释药物服用更方便，不良反应更低，睡眠质量改善更明显即释吗啡仅用于初始24小时滴定和爆发痛的治疗，根据“3-3标准”，应减少爆发痛给药次数，增加基础用药剂量配角抢戏变主角影响因素较多，不易掌控，如：个体差异、皮下脂肪的厚薄等，疗效受到影响NCCN成人癌痛指南警示发热、用热灯或电热毯加热，会加速芬太尼贴剂的释放不作为首选只能用于阿片耐受患者(二线)不能口服者可作为首选(一线)缓慢起效不易调整剂量芬太尼贴剂的欠缺易脱落，出汗、洗浴需小心皮肤过敏—红、肿、痒需要标记时间阿片类药物定位2：不推荐首选使用芬太尼贴剂芬太尼贴剂只能用于“阿片类药物耐受”的情况，对不能口服者可作为首选阿片类药物耐受的定义：口服吗啡日剂量≥60mg/日，或口服羟考酮：≥30mg/日，或其它剂量相当的阿片类药物，至少一周或更长时间FDAislookingintoreportsofdeathandotherserioussideeffectsfromoverdosesofthenarcoticfentanylinpatientsusingthefentanyltransdermalskinpatchesforpaincontrol.Directionsforusingthefentanylskinpatchmustbefollowedexactlytopreventdeathorotherseveresideeffectsthatcanhappenfromusingtoomuch(overdosing)fentanyl.1.芬太尼透皮贴剂英文说明书2.Volume2,lssue2September2008fromMHRAandCHM芬太尼贴剂说明书的自我定位阿片类药物定位2：不推荐首选使用芬太尼贴剂阿片类药物消耗量排序：中美差距很大01000020000300004000050000600007000020092010201101000200030004000500060007000200920102011美国中国羟考酮吗啡哌替啶羟考酮缓释片治疗中重度癌痛获得多国指南推荐指南推荐奥羟考酮缓释片用于中重度疼痛治疗羟考酮与阿片受