杨新春教授-心房颤动抗凝治疗进展-天津会

心房颤动抗栓治疗进展首都医科大学附属北京朝阳医院心脏中心杨新春房颤患病率与年龄FeinbergWM.ArchInternMed.1995;155(5):469–473FraminghamStudyCardiovascularHealthStudyMayoClinicStudyWesternAustraliaStudy发病率(%)年龄(岁)40506070809020181614121086420房颤:血管事件的危险因素Atherosclerosis/AtherothrombosisMIAFCHFWolfPAetal.ArchInternMed1987;147:1561-1564LeckeyRetal.CanJCardiol2000;16:481-485血栓形成的危险因素•高血压•高血脂•高龄•糖尿病•吸烟动脉硬化/动脉血栓中风,心肌梗塞,血管性死亡心肌梗死心力衰竭房颤血栓左心耳Chimowitz.Stroke1993;24:1015Zabalgoitia.JAmCollCardiol1998;31:1622左心耳血栓与中风密切相关房颤患者发生中风的独立危险因素1.自发性声学显影2.左心耳血栓3.左心耳峰值流速20cm/s4.主动脉混合性斑块房颤、高血压与脑卒中房颤房颤+高血压Wolfetal.Stroke1991;22:983-9881/6的中风归因于房颤FraminghamStudy%年龄组(岁)010203050–5960–6970–7980–89房颤患病率归因于房颤的中风房颤抗凝现状及问题房颤抗凝预防中风的标准治疗华法林更好对照组更好AFASAKSPAFBAATAFCAFASPINAFEAFT100%50%0-50%-100%总计提前终止双盲;仅男性非盲非盲非盲2级预防;非盲HartR,etal.AnnInternMed2007;146:857.华法林：优点1.INR评价抗凝强度2.多种拮抗药3.漏服一、二剂通常不会产生临床问题4.年问世，经历了时间的考验5.维持目标INR的能力仍可提高6.尚未发现更有效更安全的抗凝药7.价格便宜华法林面临的问题起效/失效缓慢剂量反应难于预测治疗剂量范围窄药物之间，药物和食物相互反应监测麻烦高出血率停药可逆性慢过量容易引起出血不足容易发生中风或肺栓塞量效曲线棘手、难以处理剂量调整主要靠反复监测，试试改改华法林的使用：走钢丝OddsRatio05.06.08.0INR1.02.03.04.07.05.015.010.0—中风—颅内出血1.0Fusteretal.JAmCollCardiol.2001;38:1231-1266.缺血性中风与颅内出血校正的OR与抗凝强度的关系CHADS2评分房颤中风危险评分VanWalravenC,etal.ArchInternMed2003;163:936.*NieuwlaatR,etal.(EuroHeartsurvey)EurHeartJ2006(E-published).CongestiveHeartfailure心力衰竭132Hypertension高血压165Age75years年龄128Diabetesmellitus糖尿病118StrokeorTIA中风或TIA210中高危险250-60低危险0-140-50罹患率(%)*分数Aspirin,81–325mg/d或warfarin(INR2.0–3.0,靶水平2.5)任何高危因素**或1个中等危险因素*一个中等危险因素*无危险因素Aspirin,81–325mgqd推荐治疗危险分类*中等危险因素心衰高血压年龄75岁LVEF≤35%糖尿病Warfarin(INR2.0–3.0,靶水平2.5)†**高危因素卒中史,TIA或栓塞史二尖瓣狭窄人工心脏瓣膜(†如为机械瓣靶水平INR2.5低危险因素女性年龄65–74岁冠脉疾病房颤病人栓塞的危险分层FusterVetal.EurHeartJ2006;27:1979–2030房颤抗栓治疗ACC/AHA/ESC2006指南危险因素推荐治疗无危险因素CHADS2=0Aspirin,81-325mgqd1项中度危险因素CHADS2=1Aspirin,81-325mg/d或Warfarin(INR2.0-3.0,目标2.5)任何高危因素或1项中度危险因素CHADS2≥2或二尖瓣狭窄Warfarin(INR2.0-3.0,目标2.5)人工瓣膜Warfarin(INR2.5-3.5,目标3.0)房颤应用华法林现状局限性导致治疗不足SamsaGP,etal.ArchInternMed2000;160:967.INR超过目标6%未达到治疗剂量INR13%INR在目标范围15%无华法林65%房颤患者抗凝治疗一级预防的现状房颤抗凝治疗新指标治疗窗内时间TTR(TimeinTherapeuticRange)口服华法林期间达到目标INR时间的百分比分析评价口服抗凝剂的疗效差异Rose,AJThrombHaemost.2008Oct;6(10):1647-54.BakerWLetal,JManagCarePharm.2009Apr;15(3):244-538个州的101社区实践►平均TTR为66.5%,变异很大,其中37%的患者TTR超过75%,而34%的患者TTR低于60%►新用华法林者平均TTR57.5%，比过去6个月用过华法林者低►华法林中断的患者TTR为61.6%►TTR变异较大，受新用华法林、服药间断和目标INR影响荟萃分析TTR仅为55%社区实践的治疗窗内时间(TTR)SPORTIFIII和V华法林组与对照组患者结果事件差异TTR60%TTR60-75%TTR75%结果TTR60%TTR60-75%TTR75%死亡率,%4.21.841.69严重出血,%3.851.961.58中风/外周栓塞,%2.101.341.07ArchInternMed.2007.WhiteHD,GruberM,FeyziJ,KaatzS,TseH,HustedS,AlbersG双联抗血小板预防房颤血栓TheACTIVETrial氯吡格雷+阿司匹林房颤+危险因素VKA(INR2-3)氯吡格雷l+阿司匹林阿司匹林+安慰剂氯吡格雷+阿司匹林双盲优效性n=7,554开放标签非劣效性n=6,706适合抗凝治疗OAC禁忌or不愿意厄贝沙坦300mg/dvs.安慰剂n=9,016一级终点:中风,外周血管栓塞,心肌梗死或心血管死亡ACTIVE-WACTIVE-AACTIVE-I危险因素:年龄75,高血压,既往中风/TIA,LVEF45%,外周动脉疾病,年龄55-74+冠心病或糖尿病房颤抗栓治疗中风风险降低100%50%0-50%ACTIVE-W华法林vs.阿司匹林+氯吡格雷抗凝剂vs.抗血小板药7项试验n=4,232n=6,706华法林更好抗血小板药更好ConnollyS,etal.Lancet2006;367:1903.HartR,etal.AnnInternMed2007;146:857.100%50%0-50%华法林vs.阿司匹林+氯吡格雷先前用过OACVKA-初次使用ConnollyS,etal.Lancet2006;367:1903.所有患者房颤抗栓治疗中风风险降低华法林更好抗血小板药更好ACTIVE-A总中风率296(2.4%/年)408(3.3%/年)累积发生率28%RRRHR0.72(95%CI,0.62–0.83)p0.0010.00.050.100.1501234阿司匹林氯吡格雷+阿司匹林年ConnollySJ,etal.NEnglJMed2009;360:2066.ACTIVE-A未应用抗凝剂的原因出血风险*23%医生判断患者不能使用50%单纯患者意愿26%*不愿遵守INR监测*易于跌倒或头外伤*顽固性高血压160/100mmHg*既往应用VKA严重出血*近2年过度酗酒*消化性溃疡*血小板减少症*长期应用NSAIDConnollySJ,etal.NEnglJMed2009;360:2066.ACTIVE试验中风率与风险降低ConnollySJ,etal.Lancet2006;367:1903.ConnollySJ,etal.NEnglJMed2009;360:2066.治疗VKAC+AASAACTIVEW(年发生率)1.42.4~ACTIVEA(年发生率)~2.43.3RRRversusASA-58%-28%~RRRversusC+A-42%~~VKA=口服抗凝剂C+A=氯吡格雷+阿司匹林不同中心TTR在研究中位数(65%)上下的患者发生中风,心肌梗死,外周血管栓塞,或血管性死亡累积风险Connolly,S.J.etal.Circulation2008;118:2029-2037OACOACC+AC+A年年事件率(%)事件率(%)TTR65%TTR=65%RR=0.93(0.70-1.24)p=0.61RR=2.14(1.61-2.85)P=0.00010.00.51.01.50.00.51.01.5121086420121086420ACTIVEW试验VKAvs两联抗血小板剂Circulation2008;118.ConnollySJforActiveWInvestigators体现华法林治疗优越性的最低TTR阈值是:≥58%新抗凝药物预防房颤血栓研究中的新型抗凝剂TFPI(tifacogin)IdraparinuxRivaroxabanApixabanLY517717YM150DU-176bBetrixabanTAK42Dabigatran口服胃肠外DX-9065aOtamixabanXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII(thrombin)FibrinFibrinogenATAPC(drotrecoginalfa)sTM(ART-123)AdaptedfromWeitzJI.ThrombHaemost2007;5Suppl1:65-7.TTP889APC活化蛋白CAT抗凝血酶sTM可溶性血栓调节素TF组织因子TFPI组织因子途径抑制物RE-LY:非劣效性检验设计ROpen•房颤伴≥1危险因素•没有禁忌症•患者来自44国家的951中心华法林调整INR2.0–3.0N=6000Dabigatranetexilate110mgBIDN=6000Dabigatranetexilate150mgBIDN=6000盲法结果判定开放双盲RRE-LY:基线特征特征Dabigatran110mgDabigatran150mg华法林例数601560766022平均年龄(岁)71.471.571.6男性(%)64.363.263.3CHADS2评分（平均）0-1(%)2(%)3+(%)2.132.634.732.72.232.235.232.62.130.937.032.1既往中风/TIA(%)19.920.319.8既往心肌梗死(%)16.816.916.1心力衰竭(%)32.231.831.9基线阿司匹林(%)40.038.740.6初次服用华法林(%)49.949.851.4Connollyetal.,NEJM,2009RE-LY:中风或周围血管栓塞0.500.751.001.251.50Dabigatran110vs.华法林Dabigatran150vs.华法林非劣效性p-值0.0010.001优效性p-值0.340.001Margin=1.46HR(95%CI)华法林更好Dabigatran更好Connollyetal.,NEJM,2009RE-LY:年出血率Dabigatran110mgDabigatran150mgWarfarinDabigatran110mgvs.WarfarinDabigatran150mgvs.Warfarinn601560786022RR95%CIpRR95%CIp总计14.6%16.4%18.2%0.780.74-0.830.0010.910.86-0.970.002严重2.7%3.1%3.4