丙肝RGT治疗

丙肝的治疗策略——RGT病例1病例1患者男性48岁，半年前体检发现丙肝，基因1型，未做肝活检，于1个月前开始派罗欣联合利巴韦林的联合治疗，治疗前检查ALT为120IU/L，HCVRNA定量为3×106拷贝/毫升，现检查肝功能降至78IU/L，HCVRNA定量为5×105拷贝/毫升问题1现该患者再次就诊，应如何与患者沟通？A.派罗欣治疗无效，建议停药B.产生了干扰素抗体，建议停药一段时间，然后再行治疗C.只是没有达到快速病毒学应答，不能说明无效，继续派罗欣治疗，并在治疗3个月时复查D.换用其他干扰素慢性丙肝治疗的病毒学应答模式和定义StraderD,etal.Hepatology2004;39:1147；FarciP,etal.PNAS2002;99:3081基线治疗过程HCVRNA阴性HCVRNA水平检测限疗程结束随访随访结束突破：治疗期间HCVRNA由阴转阳复发：疗程结束时HCVRNA为阴性，随访结束时转为阳性SVR：随访结束时HCVRNA为阴性EOT：疗程结束时HCVRNA为阴性治疗应答的定义病毒学反应定义RVR*治疗4周时，HCVRNA转阴(50IU/mL)EVR**cEVR(完全EVR)治疗4周时，HCVRNA阳性，但是12周时转阴（低于检测低限50IU/mL）pEVR(部分EVR)治疗12周时，HCVRNA阳性，但是相对于治疗前基线下降≥2log10非EVR治疗12周时，HCVRNA下降2log10值*RVR=快速病毒学应答**EVR=早期病毒学应答丙肝治疗的病毒学应答模式HCVRNA(IU/mL)ETRSVR72448Weeks012HCVRNA低于检测限(50IU/mL)0RVR=快速病毒学应答cEVR=完全早期病毒学应答2log10pEVR=部分早期病毒学应答24个体化治疗的重要意义：固定疗程并非适合所有患者低于检测限logHCVRNATime复发SVR01234567转阴时间转阴时间治疗过程中病毒清除速率越快，HCVRNA阴性状态下的药物暴露时间也就越长，最终的SVR率就越高治疗时间4周12周48周72周AntonioCraxiEASL2007治疗过程中疗效监测的重要意义SVR是我们追求治疗目标早期应答模式可以预测SVR固定疗程是导致复发的可能原因之一根据不同应答模式采用不同的疗程以提高SVR率ResponseGuidedTherapy——应答指导的治疗（RGT）策略基因1型丙肝的RGT治疗策略病例2患者女性，32岁，91年因剖腹产过程中大出血时输血感染丙肝，治疗前病毒载量为3×107拷贝/毫升，基因分型为1型，接受派罗欣4周治疗后病毒载量未2×106，当接受派罗欣治疗3个月后转阴，患者再次复诊就下一步治疗征求医生的意见。患者男性，27岁，有吸毒史，半年前因感觉疲劳到医院进行检查确诊丙肝。由于医院的条件有限，医院无法做丙肝病毒定量以及基因分型。接受派罗欣治疗4周后，PCR检测持续阴性。问题2：接下来以上两个患者该如何治疗？A.继续治疗至24周即可停药B.继续治疗至36周C.继续治疗至48周再停药D.现在就可以停药基因1型RVR或cEVR患者的RGT策略12周HCVRNA转阴(RVR和cEVR)是48周获得SVR最基本的预测因子MarcellinPetal.Hepatology.2007;46:820A.Abstract1308.(90/569)16%(240/569)42%RVR4周时HCVRNA(—)cEVR无RVR，12周时HCVRNA为(—)010203040506070RVR8068cEVR8790100台湾研究——中国患者的优化疗程在基线、第4周、第12周、治疗结束和随访24周各个时间点检测HCVRNA水平，25IU/mL为阴性。利巴韦林（75kg的患者1000mg/天；75kg的患者1200mg/天)治疗时间（周）0482412派罗欣180µg+利巴韦林随访随访派罗欣180µg+利巴韦林12n=308，基因1型、初治、台湾患者4随机分组LiuCH,etal.ClinInfectDis.2008;47(10):1260-9.72多中心，开放、随机分组、2组平行的临床试验2006/6–2008/3，5家台湾研究中心参与，93.5%(288/308)为基因1b型患者所有基因1型中国患者都应该至少维持治疗48周3944020406080100RVR未获得RVRLiuCH,etal.ClinInfectDis.2008;47(10):1260-9.24周治疗组48周治疗组98207616P0.001P=0.01未获得RVR，但获得cVERP=0.02病例3患者男性，3年前确诊丙肝，3个月前开始进行派罗欣治疗，治疗前病毒载量为5×107拷贝/毫升，一周前复查病毒载量为3×104拷贝/毫升，基因分型显示为1型。问题3：接下来该患者最佳的治疗方案是？A.继续治疗至24周后根据病毒是否转阴决定是否停药B.继续治疗至48周后无论病毒是否转阴均要停药C.延长治疗时间至72周D.直接停药基因1型pEVR/延迟应答患者的RGT策略12周HCVRNA未转阴的pEVR/延迟应答患者，SVR率将明显下降(128/569)22%pEVR无RVR，12周时HCVRNA下降2.0log，但仍为(+)010203040506070RVR806827pEVRcEVR8790100(90/569)16%(240/569)42%RVR4周时HCVRNA(—)cEVR无RVR，12周时HCVRNA为(—)MarcellinPetal.Hepatology.2007;46:820A.Abstract1308.Ferencietal.G1/4RBV1000/1200mg基因1型pEVR/延迟应答延长治疗的研究48weeks72weeks48weeks72weeks48weeks72weeksRVRRVRNR12WeekBergetal.G1onlyRBV800mgSánchez-Tapiasetal.AllgenotypesRBV800mgRandomisation4872401.BergT,etal.Gastroenterology2006;130:10862.Sánchez-TapiasJ,etal.Gastroenterology2006;131:4513.FerenciP,etal.57thAASLD2006;Abstract390对于pEVR患者延长疗程至72可以明显提高基因1型患者的SVRpartialEVR=noRVRand2log10dropbutHCVRNA50IU/mLatweek12*Includessmallnumber(10%)ofG4patientsSVR(%)16%44%0102030405060708090100n=464631252516TeraVic-4RBV800mg/day33%46%Bergetal.RBV800mg/day52%69%Ferencietal.*RBV1000/1200mg/day48weeks72weeksSánchez-TapiasJM,etal.APASL2007;Abstract0-196基因1型丙肝的RGT治疗策略（小结）基因1型RVR或cEVR48周足疗程pEVR无应答延长疗程加大剂量或延长疗程基因2/3型丙肝的RGT治疗策略基因2/3型患者ShiffmanM,etal.57thAASLD2006;Abstract340.(260/625)42%(150/625)24%RVR，LVL4周时HCVRNA(-)，且为低病毒载量(≤800000IU/mL)RVR，HVL4周时HCVRNA(-)，且为高病毒载量(800000IU/mL)010203040506070809488RVR,HVLRVR,LVL90100RVR是24周获得SVR最基本的预测因子141/150229/260基因2/3型患者(215/625)34%4周时HCVRNA(+)RVR，LVL4周时HCVRNA(—)，且为低病毒载量(≤800000IU/mL)RVR，HVL4周时HCVRNA(—)，且为高病毒载量(800000IU/mL)490102030405060704周时HCVRNA(+)809488RVR,HVLRVR,LVL901004周时HCVRNA(+)，SVR率有明显的下降105/215141/150229/260(260/625)42%(150/625)24%ShiffmanM,etal.57thAASLD2006;Abstract340.延长疗程——NCORE2/3研究:未获得RVR的基因2/3型患者RVR：继续治疗，排除出本组研究基因2/3型初治患者（n=1500）派罗欣180µg/周+利巴韦林治疗时间（周）未获得RVR：继续治疗，排除出本组研究停止用药随访24周派罗欣+利巴韦林继续治疗若未获得RVR，在第8周时纳入本组研究未获得RVR患者随机分组研究目的：在未获得RVR的基因2/3型患者中，延长派罗欣+利巴韦林联合治疗时间，评价其对SVR率的影响。评价更高剂量利巴韦林对RVR和SVR率的影响048122448未实现RVR的基因2/3患者可以从强化治疗中获益672667136576244n=2134303719292327NV15942(Hadziyannis):ITTSVRRelapse24W,800mg24W,1000/1200mg48W,800mg48W,1000/1200mgRVR=HCVRNA50IU/mLatweek4WillemsB,etal.42ndEASL2007;Abstract8020406080100Patients(%)派罗欣联合利巴韦林基因2/3型丙肝的RGT治疗策略（小结）基因2/3型RVR未获得RVR24周足疗程延长疗程至48周无应答或复发患者的再治疗病例4患者，男性，45岁，10年前输血感染丙肝，治疗前检查：肝功能112IU/L，HCVRNA3×10*6拷贝/毫升，基因分型为基因1型，血常规白细胞、血红蛋白、甲状腺功能均正常。两年前选择了普通干扰素治疗，治疗3个月、6个月时复查HCVRNA，均未见转阴，后改用聚乙二醇干扰素-2b又治疗半年，病毒仍为阳性。宣告治疗失败，但患者及家属仍然希望继续进行抗病毒治疗。问题4：对于该患者，下一步可以采用的最佳治疗方案是？A.聚乙二醇干扰素-2a180ug联合利巴韦林治疗48周B.聚乙二醇干扰素-2a180ug联合利巴韦林治疗72周C.聚乙二醇干扰素-2a180ug联合高剂量利巴韦林治疗48周D.聚乙二醇干扰素-2b联合高剂量利巴韦林治疗48周派罗欣180g/周随访研究时间（周）0482412366072随访270g+利巴韦林1000–1200mg/天派罗欣180g/周+利巴韦林1000–1200mg/天随访360g+利巴韦林1000–1200mg/天派罗欣180g/周西班牙研究：高剂量诱导治疗DiagoM,etal.55thAASLD2004;Abstract522n=72随机分组对普通干扰素+利巴韦林治疗无应答的患者西班牙研究：增加派罗欣剂量可提高SVR对普通干扰素+利巴韦林治疗无应答的患者，增加派罗欣剂量可以提高SVR率*EVR：在第12周时，HCVRNA50IU/mL**SVR：疗程结束后24周，HCVRNA50IU/mL38%30%18%SVR**派罗欣®180g/周+利巴韦林(n=28)派罗欣®270g/周+利巴韦林(n=20)派罗欣®360g/周+利巴韦林(n=24)46%35%21%05101520253035404550病毒学应答(%)EVR*DiagoM,etal.55thAASLD2004;Abstract522PEG-INFα-2b治疗无应答的基因1型患者治疗时间（周）04824123660728496随访+利巴韦林1000/1200mg派罗欣180µg随访+利巴韦林1000/1200mg180µg随访