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2014.06第十一章生物技术药物制剂与中药现代化药物制剂掌握多肽、蛋白质类药物的结构特点、理化性质以及多肽、蛋白质类药物制剂的特点和处方设计原则，了解寡核苷酸和基因类药物制剂的设计；熟悉中药现代化药物制剂的特点、处方设计、基本制备工艺与质量控制，了解中药活性成分的提取、分离纯化和浓缩、干燥技术。本章学习要求现代生物技术主要包括三大工程：基因工程、细胞工程、酶工程（此外还有发酵工程、生化工程、蛋白质工程、抗体工程等）。以生物技术生产出的药物称为生物技术药物，例如基因工程药物（如干扰素、白细胞介素、胰岛素、成纤维细胞生长因子、尿激酶、促红细胞生成素等）。生物技术药物主要是多肽、蛋白质类或核酸类物质，其稳定性极差，因而如何将生物技术药物制成适宜的制剂是药学工作者非常艰巨的任务。2.2多肽、蛋白质的不稳定性多肽、蛋白质的不稳定性可分为两种：即化学不稳定性和物理不稳定性。化学不稳定性是指多肽、蛋白质分子出现了共价键的形成和断裂形成了新的化学实体（Chemicalentity），例如：肽类和蛋白质的水解主要是发生了肽链的断裂。物理不稳定性是指多肽、蛋白质分子的高级结构发生物理转变，但并无共价键的改变。物理不稳定性包括变性、聚集、沉淀和表面吸附。例如：由于伸展、非天然的重新折叠、氢键的变化和相互作用力的改变可使蛋白质的三维结构发生变化。加热也可以使蛋白质变性失活。3.1液体剂型多肽、蛋白质药物的稳定化改变与蛋白质接触的溶剂的性质：通过加入辅料，改变溶剂的性质是药物制剂中常用的稳定化方法，其稳定化的机理有两种：①加强蛋白质稳定作用力。②使其变性状态不稳定。常加入的辅料有：缓冲液，糖和多元醇，表面活性剂，盐类，聚乙二醇类，金属离子，氨基酸等。3.多肽、蛋白质药物制剂的处方设计3.3固体状态蛋白质类药物的稳定性与制备工艺冷冻干燥多肽、蛋白质药物制剂主要需考虑以下两个问题(1)选择适宜的辅料，优化蛋白质药物在干燥状态下的长期稳定性；(2)优化冷冻干燥工艺参数(干燥温度、干燥时间等)。喷雾干燥多肽、蛋白质制剂喷雾干燥工艺是将液体经雾化后，与热空气接触，由于表面积很大，水分迅速汽化，干燥时间短，所得产品粒子大小可控制且流动性较好。喷雾干燥的缺点是损失大，回收率不高，水分含量较高。4.多肽、蛋白质药物制剂的特点4.1多肽、蛋白质药物的给药途径注射给药（主要给药途径）口服途径给药其它给药途径4.1.1注射给药由于蛋白质、多肽类药物口服吸收的限制因素，临床多采用注射途径给药，包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射、腹腔注射。但蛋白质、多肽类药物一般体内血浆半衰期较短，清除率高，如体内半衰期只有几分钟，因此，注射途径给药往往需通过其它方法延长体内半衰期。最简单的方法是静脉注射给药改为肌肉注射或皮下注射。采取此法时应注意随之引起的蛋白质降解和体内配置的变化。肌肉注射和皮下注射较静脉注射相比延长了药物在给药部位的滞留时间，但同时也增加了药物降解的几率。4.1.2口服途径给药口服给药途径方便、简单、易于被患者所接受，但蛋白质类药物的口服给药存在以下限制:①蛋白质类药物的胃肠道降解；②胃肠粘膜的穿透性差；③形成多聚体难以吸收。蛋白质药物口服在胃中首先受到胃蛋白酶及肽酶的水解生成小肽，小肽进一步受肠酶水解。在肠粘膜上的肽酶有亮氨酸氨基肽酶、氨基多肽酶、氨基三肽酶、丝氨酸羧肽酶及一些蛋白酶。最终将蛋白质分解成氨基酸或小肽（二肽或三肽），这种机制对人体完全吸收利用蛋白质是积极的，但对蛋白质类药物的吸收是一个天然障碍。4.1.3其它给药途径其它途径给药方式包括肺部、口腔粘膜、鼻粘膜、直肠、皮肤给药系统等。提高吸收屏障的通透性：降低吸收部位和吸收途径酶的活性：分子结构修饰防止降解；缓释、控释技术（如口服结肠释药系统）4.2促进多肽、蛋白质药物口服吸收的策略第二节中药现代化药物制剂1.概述中药现代化目标：将传统中药的优势、特色与现代科学技术相结合，建立现代中药的研究、开发和生产体系，创制高效、速效、长效、低毒、优质的现代中药。第二节中药现代化药物制剂中药现代化药物制剂是基于中药传统制剂的经验和技术，在中医药理论指导下，结合现代科学技术的方法与手段，遵循严格的规范与标准所研制的优质、安全、高效、稳定、可控、服用方便的新一代中药制剂。中药制剂的给药途径：传统给药途径（口服给药、皮肤给药等）；现代中药新增给药途径（皮下注射、肌肉注射、穴位注射、静脉注射；肺部吸入、舌下给药、直肠给药、鼻腔给药）1.概述2.传统中药制剂存在的问题制剂品种单一缺乏科学规范的质量标准缺乏有效的安全性评价制剂生产工艺、设备落后药物辅料品种单一……3.中药剂型改革的原则在中医药理论指导下，以临床疗效、药物的成分为监测指标进行剂型改革；（复方丹参滴丸）利用现代科学知识与技术，使剂型改革后制剂源于原方，药效高于原方；借助现代科学技术手段，使剂型改革后的制剂质量控制标准化、规范化。4.中药剂型改革的方向以临床疗效和药物的性质作为剂型改革的原则认识到剂型作用机制与疾病的关系给药途经的多样化新型辅料的应用引入现代制剂工艺质量控制标准化、制备工艺规范化5.现代中药剂型•中药注射剂•中药口服制剂（包衣片剂，胶囊剂，颗粒剂，糖浆剂，……）•中药眼用制剂•中药外用制剂（巴布剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂，…中药缓控释制剂•单味中药有效部位的缓控释制剂（青藤碱、雷公藤、川芎嗪、大豆异黄酮、葛根素、苦参素、灯盏花素、黄杨宁、银杏黄酮、……）•中药复方的缓控释制剂（复方丹参片、左金缓释微丸、脑络康缓释胶囊、……）将现代制剂技术引入中药制剂