搜索
TACE联合分子靶向治疗HCC湖南省人民医院孙林•肝细胞癌（HCC）是一种严重疾病，是仅次于肺癌和胃癌的癌症第三大死因。•仅有约30%~40%的患者适合接受手术、肝移植和局部消融等根治性治疗。•对于失去手术机会的部分中晚期患者，经导管肝动脉化疗栓塞（TACE）治疗可以控制疾病、延长生存。•美国FDA、欧洲医药评价署（EMEA）及中国SFDA批准，分子靶向治疗成为治疗晚期HCC的标准治疗方式。消融术0期PST0,Child–PughA级极早期（0）1HCC2cm原位癌早期(A)1个HCC或3个结节3cm，PST0晚期(C)门脉侵犯，N1,M1,PST1–2终末期(D)肝移植TACE手术切除对症治疗根治疗法姑息疗法相关疾病有无3个结节≤3cm升高正常1个HCC门脉压力/胆红素D期PST2,Child–PughC级HCC中期(B)多结节，PST0A–C期PST0–2,Child–PughA–B级索拉非尼FornerA,etal.SeminLiverDis2010;30:61-74.BruixJetal.TheLancet2009;373(9664):614-616BCLC分期系统中国肝癌治疗现状调查发起机构：中国抗癌协会调查范围：中国32家大型专科或综合医院调查时间：2008-8-1～2009-8-1A期B期C期D期53.927.115.32.6按照BCLC分期，肝癌患者分布情况•Lo等的随机对照试验证实TACE治疗肝癌患者，1年和2年生存率分别为57%、31%，而支持治疗组1年、2年生存率仅为32%和11%，两组生存差异有统计学意义。•Llovet等完成的随机对照结果显示：接受TACE治疗的患者，1年、2年生存率分别为82%、63%，而支持治疗组1年和2年生存率仅为63%和27%，同样有统计学意义。Meta分析表明，对于中期肝癌，化疗栓塞/栓塞的2年生存率优于保守治疗11.Hepatology.2003;37:429-442.TACE治疗肿瘤缺氧释放HIF-1因子引起VEGF升高残余肿瘤血管迅速增长CarmelietP,etal.Nature.2000;407(6801):249-57.TACE存在的问题：•①患者接受TACE治疗后的长期生存情况不甚理想；延长生存时间•②反复TACE治疗及化疗药物可加重肝脏损害；减少TACE次数•③TACE术后肿瘤侧支循环供血可影响肝脏介入治疗的疗效避免血管干扰•④TACE治疗后由于局部缺血、缺氧促进了血管内皮生长因子（VEGF）的活化，可促使肿瘤复发和转移。控制肿瘤复发怎么办？？？多激酶抑制剂索拉非尼•索拉非尼（多吉美）是一种口服的多激酶抑制剂，靶向作用于肿瘤细胞及肿瘤血管上的丝氨酸/苏氨酸激栈及受体酪氨酸激酶抑制剂。•可以抑制受体酪氨酸激酶KIT和FIL-3以及Raf/Mek/ERK途经中丝氨酸/苏氨酸激酶，抑制肿瘤增生，同时也可上游抑制受体酪氨酸激酶VEGFR和PDGFR及下游抑制Raf/Mek/ERK途经中丝氨酸/苏氨酸激酶，抑制肿瘤血管生成，因此同时起到抗血生成和抗肿瘤细胞增殖的双重作用。ScottM,etal.CancerRes2004;64:7099-7109•APPLE2012指出：索拉非尼联合TACE治疗的研究，国际范围内已完成的有10项，其中6项为前瞻性的单臂研究，3项为随机对照试验，一个回顾性的对照研究。在这些研究中，早期患者占5.4%（29/538），中期患者占75.5%（406/538），晚期患者占14.5%（78/538）。研究入组标准结果SPACE1•Child-PughA•ECOGPS=0•BCLCB期100%•整体人群疾病进展风险降低20.3%•亚太人群疾病进展风险降低28%START2•ECOGPS0,1•Child-Pugh≤7•BCLCB期80.9%•亚太中位TTP：9.3个月中位PFS：9个月•中国中位TTP：10.6个月中位PFS：10.3个月JOHNSHOPKINS3•ECOGPS0-1•Child-PughA-B7•BCLCC期65.7%•DCR：EASL100%RECIST92%TACE联合索拉非尼治疗中晚期HCCⅡ期研究1.2012GastrointestinalCancersSymposium.2.START中期结果（数据截至2010-12).ILCA2011.9.3.PawlikTM,etal.JClinOncol.2011;29(30):3960-7.•联合治疗的给药方式主要有以下几种：•①序贯式疗法：对接受TACE治疗有效的患者连续服用索拉非尼，只在出现不良反应时减量或停药；•②TACE治疗前1个月内连续口服索拉非尼，只在出现相关不良反应时减量或停药；•③TACE治疗后1周内服用索拉非尼，但需要在下一次TACE治疗前或出现不良反应时停药。•对于TACE治疗的方案也有以下几种：•①只进行1~2次；②按规律进行；③按需进行患者基本信息与诊疗经过•谢XX，男，45岁•因腹痛于2009年11月在我院检查•确诊为：原发性肝癌，并有门脉癌栓形成，于2009年12月在外院行第一次TACE治疗•2010年1月复诊，病情进展，转至我院CT：2009年11月29日•2010年1月25日入我院治疗•病情进展迅速，患者和家属对治疗失去信心•下一步治疗？肿瘤局部治疗：TACE？全身系统治疗：多吉美？两者联用？CT：2010年1月25日第一次介入后•CT：2010年3月16日服用多吉美2个月后•CT：2010年5月服用多吉美4个月后••继续维持稳定2010年5月第二次TACECT：2010年7月13日服用多吉美半年2010年7月第三次TACE实验室检查•3月16日：总胆红素6.89umol/l白蛋白39.21g/l•5月12日：总胆红素8.92umol/l白蛋白36.47g/l•7月23日：总胆红素12.8umol/l白蛋白33.88g/l•1，3，5，7月四次入院凝血酶原时间均正常重组人血管内皮抑素•重组人血内皮抑素是一种内部源性最强血管生成抑制剂，用于抗肿瘤治疗具有广谱、低毒、不产生耐药性等特点。首先用联合NP方案治疗非小细胞肺癌，目前用于治疗肝癌苗头可喜。•通过抑制形成血管的内皮细胞迁移而抑制肿瘤新生血管的生成，阻断肿瘤的营养供给，从而抑制肿瘤增殖或转移。它能阻断内皮上的α5β1整合蛋白（Integrin，它是血管生成中的细胞黏附分子），并通过阻断内皮细胞选择素显示其抗血管生成活性；另外也能阻断金属蛋白酶2,9和13的活性，是多重的血管生成抑制剂。促血管生成因子血管新生内皮细胞增生迁移毛细血管出芽对细胞外基质产生蛋白降解作用血管内皮生长因子在肝癌发生，发展，治疗，预后中起重要作用Endostatin能作用于VEGF的受体KDR/Flk-1，阻止VEGF与内皮细胞结合，直接阻断VEGF的作用。KimYM,etal.JBC,2002,277(31):27872-27879.Endostatin缺失的小鼠体内肿瘤生长速度加快2-3倍；而Endostatin表达水平高1.6倍的小鼠体内肿瘤生长速度相对于正常小鼠减慢3倍。SundM,etal.PNAS,2005,102(8):2934-2939.内皮抑素的基因敲除试验p=0.018NSNSTACE后血浆VEGF水平显著升高17LiX,FengGS,etal.Expressionofplasmavascularendothelialgrowthfactorinpatientswithhepatocellularcarcinomaandeffectoftranscatheterarterialchemoembolizationtherapyonplasmavascularendothelialgrowthfactorlevel.WorldJGastroenterol.2004Oct1;10(19):2878-82.NS=无显著意义血浆VEGF(ng/L)pre-TACE137TACE后天数(n=45)(n=30)(n=44)(n=18)020406080100120641038476给药方式：•静脉持续给药•局部肝动脉内灌注分子靶向药物．此方法虽可提高局部药物浓度，但无持续缓释功能•以碘油乳剂或脂质体等作为载体，将分子靶向药物送入靶血管16女性46男性TACE组TACE+恩度干预前干预后干预前干预后MVD141.76±80.12152.64±82.83142.00±84.18101.48±85.79VEGF125.94±75.41190.07±86.96127.10±77.8188.47±75.89术后28天测定治疗后的干预组治疗后的对照组TACE＋血管内皮抑素：减少肿瘤新生血管生成病例术前术后三月术前术后三月抗血管生成药物能有效减低MVD和VEGF，达到更好治疗效果单纯TACE术后VEGF上升，考虑术后癌细胞大量分泌，提示VEGF在术后肿瘤血管重建起了大量作用TACE大量减少已经生成的血管，对于新生血管影响较小，肿瘤复发，应该综合治疗HCC美妥昔单抗利卡汀单克隆抗体（单抗）与靶分子特异性结合杀伤肿瘤细胞，近年取得了突破性进展。•利卡汀是一种用于导向放射治疗肝癌的碘131I标记的新型单抗。美妥昔单抗—HAb18F(ab’)2可与分布在肝癌细胞膜蛋白中的HAb18G抗原结合，将其荷载的放射性碘131I输送到肿瘤部位，从而产生抗肿瘤作用。•美妥昔单抗注射液是美妥昔单抗与碘化钠交联的放射性标记物，该交联物标记抗体将放射性核素碘［131I］靶向并浓聚在肝癌组织，通过碘［131I］发射β射线直接电离杀伤癌细胞，并通过“交叉火力”效应扩大了肿瘤区域的杀伤半径。术后ECTC2IHAb18G/CD147ISetC2I39a.a.24a.a.185a.a.21a.a.CD147分子及抗体复合物结构拟合我国抗体工程药物的重大成果靶点明确，结构清晰JBiolChem,276(50),2001国家发明专利授权ZL01131735.3PDBID:3B5HJBiolChem,283(26),2008国家发明专利申请号：200710018514.X国际PCT专利申请号：PCT/CN2007/003034抗体工程药物HCC131I美妥昔HAb18G/CD147HCC碘[131I]美妥昔单抗注射液（利卡汀）HAb18F(ab’)2美妥昔单抗1.靶向杀伤：碘[131I]杀伤癌细胞碘[131I]扩大杀伤半径2.靶点封闭：HAb18G/CD147肝癌扩散和转移β粒子“交叉火力”830μm无需内化PepsinIntJRadiatOncol,65(2):435-444,2006CancerBiolTher,5(3):318-322,2006PRCR•CR+PR+MR+SD=86.30%•CR+PR+MR=27.40%•CR+PR=8.22%•24monthsurvivalrate:43.51%•32monthsurvivalrate:31.03%•Mediansurvivaltime:20monthIodine(131I)MetuximabInjection(LICARTINTM)近期疗效远期疗效Hepatology,45(2),2007.IF:10.446recurrenceratesurvivalrateAFP44.08%57.09%26.67%82.50%61.88%P=0.0174P=0.0289P=0.001687.82%OLT前OLT后抗复发治疗(HCCOLT后6月)临床病例一般情况戴X，男，23岁，未婚，汉族，公司职员，湖南常德澧县人.主诉体检发现乙肝10余年，消瘦4月余.2007.12.21•HCC是复杂的疾病，目前的OS仍然不尽如人意，还有许多未知空间有待探索，许多数据和结果仍有矛盾有争议。•强调综合治疗，局灶的处理，抗病毒治疗，分子生物治疗，中医药治疗相结合•中医药治疗可以贯穿肝癌治疗的整个病程•中医治疗可以明显改善患者的生存质量我科室常用中成药•扶正活血，提高免疫力，抗肿瘤；如金克槐耳颗粒，肝复乐胶囊，参芪十一味颗