制药用水和总有机碳测定 (改)

©2006CiscoSystems,Inc.Allrightsreserved.CiscoConfidentialPresentation_ID1制药用水和总有机碳测定凌大奎©2006CiscoSystems,Inc.Allrightsreserved.CiscoConfidentialPresentation_ID2议程水与药品质量水的制药用途制水系统的验证与监控总有机碳测定法制药用水的质量标准电导率测定法©2006CiscoSystems,Inc.Allrightsreserved.CiscoConfidentialPresentation_ID3一、水与药品质量–水是制药工业和药物调剂中使用最多的物料–制药用水包括饮用水，纯化水，注射用水和灭菌注射用水©2006CiscoSystems,Inc.Allrightsreserved.CiscoConfidentialPresentation_ID4二、水的制药用途1、饮用水–生产制药用水的原水–制药器具的粗洗–中药材的漂洗，有时也可用作中药饮片的提取溶剂–饮用水的质量应符合中华人民共和国国家标准（GB5759-2006《生活饮用水卫生标准》）©2006CiscoSystems,Inc.Allrightsreserved.CiscoConfidentialPresentation_ID5二、水的制药用途2、纯化水–由饮用水经蒸馏，离子交换，反渗透或其他适宜的方法制备，不含任何附加剂–配制普通药物制剂的溶剂或试验用水•口服，外用制剂配制的溶剂或稀释剂•非灭菌制剂中药材的提取溶剂，也可作为中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂所用中药饮片的提取溶剂•非灭菌制剂用器具的清洗用水–纯化水不得用于注射剂的配制与稀释©2006CiscoSystems,Inc.Allrightsreserved.CiscoConfidentialPresentation_ID6二、水的制药用途3、注射用水–由纯化水经蒸馏而得–配制注射剂和滴眼剂的溶剂或稀释剂–注射用容器的精洗©2006CiscoSystems,Inc.Allrightsreserved.CiscoConfidentialPresentation_ID7二、水的制药用途4、灭菌注射用水–按注射剂生产工艺制备的注射用水–主要用作注射用无菌粉末临床使用时的配制溶剂和注射剂的稀释剂©2006CiscoSystems,Inc.Allrightsreserved.CiscoConfidentialPresentation_ID8三、制水系统的验证与监控–制水系统应经过验证，并建立日常监控，检测和报告制度，有完善的原始记录备查–制药用水在生产，储藏和分装过程中应严格按照规程操作，防止被微生物和细菌内毒素污染。提倡进行在线、实时流程监控–生产设备应定期清洗和消毒，消毒可以采用热处理或化学处理等方法，事后，消毒剂的去除应经过验证©2006CiscoSystems,Inc.Allrightsreserved.CiscoConfidentialPresentation_ID9四、制药用水的质量标准1、纯化水ChP2005BP2008/EP6.2USP2009ChP2010酸碱度酸碱度氯化物硫酸盐钙盐硝酸盐(60ppb)硝酸盐(2ppm)硝酸盐(60ppb)亚硝酸盐(20ppb)亚硝酸盐(20ppb)氨(0.3ppm)氨(0.3ppm)二氧化碳易氧化物TOC或易氧化物TOCTOC或易氧化物不挥发物(1mg/100ml)不挥发物(1mg/100ml)重金属(0.3ppm)重金属(0.1ppm)重金属(0.1ppm)微生物限度(100个/1ml)微生物限度(100个/1ml)微生物限度(100个/1ml)电导率电导率电导率铝盐(10ppb)细菌内毒素(0.25Eu/ml)©2006CiscoSystems,Inc.Allrightsreserved.CiscoConfidentialPresentation_ID10四、制药用水的质量标准2、注射用水ChP2005BP2008/EP6.2USP2009ChP2010pH5.0-7.0pH5.0-7.0(加KCL)氨(0.2ppm)氯化物，硫酸盐与钙盐，硝酸盐，亚硝酸盐，二氧化碳，易氧化物，不挥发物与重金属均同纯化水硝酸盐(2ppm)铝盐(10ppb)硝酸盐，亚硝酸盐，不挥发物与重金属均同纯化水细菌内毒素(0.25Eu/ml)细菌内毒素(0.25Eu/ml)细菌内毒素(0.25Eu/ml)微生物限度(10个/100ml)微生物限度(10个/100ml)微生物限度(10个/100ml)TOCTOCTOC电导率电导率电导率©2006CiscoSystems,Inc.Allrightsreserved.CiscoConfidentialPresentation_ID11四、制药用水的质量标准3、灭菌注射用水ChP2005BP2008/EP6.2USP2009ChP2010pH5.0-7.0酸碱度pH5.0-7.0(加KCL)pH5.0-7.0(加KCL)氯化物氯化物氯化物氯化物硫酸盐硫酸盐硫酸盐硫酸盐钙盐钙盐和镁盐钙盐钙盐硝酸盐(60ppb)硝酸盐(2ppm)硝酸盐(60ppb)亚硝酸盐(20ppb)亚硝酸盐(20ppb)氨(0.2ppm)氨(0.2ppm)氨(0.2ppm)氨(0.2ppm)二氧化碳二氧化碳二氧化碳易氧化物易氧化物易氧化物易氧化物不挥发物(1mg/100ml)不挥发物(1mg/100ml)不挥发物(1mg/100ml)重金属(0.3ppm)重金属(0.1ppm)重金属(0.1ppm)细菌内毒素(0.25Eu/ml)细菌内毒素(0.25Eu/ml)细菌内毒素(0.25Eu/ml)细菌内毒素(0.25Eu/ml)电导率电导率无菌，可见异物，不溶性微粒无菌，可见异物无菌，可见异物无菌，可见异物，不溶性微粒©2006CiscoSystems,Inc.Allrightsreserved.CiscoConfidentialPresentation_ID12四、制药用水的质量标准4、新版中国药典关于制药用水的质量标准，除适当减少了某些化学检查项外，主要是增加了两项检查：a)电导率检查：用于控制各种阴阳离子的污染程度b)总有机碳检查：控制有机污染（有机小分子，微生物）c)上述两项的在线检测可对制水系统进行实时流程监控©2006CiscoSystems,Inc.Allrightsreserved.CiscoConfidentialPresentation_ID13五、总有机碳检查1原理：将有机物氧化成二氧化碳后，通过测定生成的二氧化碳，间接测量水被有机物污染的程度2方法：a.氧化:燃烧、氧化剂、光照b.检测：直接电导、薄膜电导、非色散红外c.本药典对各种检测技术不做任何评价，只强调技术要求3对仪器的技术要求a、能区分水中的有机碳与无机碳，并能排除无机碳的干扰b、应满足系统适用性试验要求85%＜（rss-rw）/（rs-rw）×100＜115%c、具有足够的灵敏度（0.05mg/L）©2006CiscoSystems,Inc.Allrightsreserved.CiscoConfidentialPresentation_ID14五、总有机碳检查4TOC测量的意义控制化学污染与微生物污染ATOCmeasurementisnotareplacementtestforendotoxinormicrobiologicalcontrol.Whiletherecanbeaqualitativerelationshipbetweenafoodsouce(TOC)andmicrobiologicalactivity.thereisnodirectnumericalcorrelation.5判定标准ru≤rs-rw(0.5ppm)©2006CiscoSystems,Inc.Allrightsreserved.CiscoConfidentialPresentation_ID15六、电导率测定1、对电导率仪的一般要求a、仪器的最小分辨率和读数精度0.1μS/cmb、电导率仪须定期校正（a）采用电导标准溶液校正电导池常数，实测电导池常数应在规定值的±2%（b）与校正过的仪器进行间接比对2、影响制药用水电导率测定的因素主要有温度、大气中二氧化碳的溶入、水的pH值等©2006CiscoSystems,Inc.Allrightsreserved.CiscoConfidentialPresentation_ID16六、电导率测定3、判定标准（1）纯化水表1温度与电导率限度（纯化水）采用内插法计算表未列温度的电导率温度(°C)电导率(µS/cm)103.6204.3255.1305.4406.5©2006CiscoSystems,Inc.Allrightsreserved.CiscoConfidentialPresentation_ID17六、电导率测定（2）注射用水表2温度与电导率限度（注射用水）a、以小于测定温度的最接近温度所对应的电导率值即为限度值b、调水样（不少于100ml）温度至25℃，剧烈搅拌，每5分钟测一次，当变化＜0.1μS/cm时记录读数，读数应不大于2.1μS/cm（合格）温度(°C)电导率(µS/cm)00.650.8100.9151.0201.1251.3301.4©2006CiscoSystems,Inc.Allrightsreserved.CiscoConfidentialPresentation_ID18六、电导率测定c、如b步读数＞2.1μS/cm，则依法测定水的pH值，由表3查得对应的电导率限度，并与b步实测值比较，如b读数不大于对应的限度值，则为合格，如b读数大于限度值或pH值超出5.0-7.0，则不合格表3pH值和电导率的限度PH电导率(µS/cm)5.04.7…..…..5.72.55.82.45.92.46.02.4©2006CiscoSystems,Inc.Allrightsreserved.CiscoConfidentialPresentation_ID19六、电导率测定4、TOC和电导率检查用水（a）TOC检查TOC＜0.1ppm电导率＜1.0μS/cm（b）电导率检查电导率＜0.1μS/cm（c）可采用经超纯水装置制备或经全玻璃重蒸处理，并经检验合格的水，作为清洗仪器和配制有关溶液的溶剂。©2006CiscoSystems,Inc.Allrightsreserved.CiscoConfidentialPresentation_ID20