硬化剂与硬化疗法 李龙老师幻灯

硬化剂与硬化疗法武警广东省总队医院李龙定义广义硬化疗法是指通过注射化学药物刺激人体局部形成纤维结缔组织使病变硬化萎缩从而达到祛除病变或治疗疾病目的的治疗方法。硬化疗法定义狭义血管硬化疗法将硬化剂直接注入病变血管内，通过其化学刺激作用造成局部血管内皮损伤，进而发生血栓、内皮剥脱和胶原纤维皱缩，使血管闭塞最终转化为纤维条索（硬化），从而达到祛除病变血管的治疗过程。硬化疗法渗透型硬化剂（osmoticsclerosant）高渗盐水23.4%的氯化钠溶液Sclerodex高渗葡萄糖和高渗盐水的混合物化学性硬化剂（chemicalsclerosant）铬酸甘油酯多碘化碘20%水杨酸钠50%奎宁乌拉坦95%酒精清洁剂类硬化剂（detergentsclerosant）鱼肝油酸钠乙醇胺油酸酯十四烷基硫酸钠聚多卡醇硬化剂的分类硬化剂硬化剂是指可引起不可逆的内皮细胞和/或组织损伤、最终导致组织纤维化使病变硬化萎缩的化学制剂。硬化剂是指可引起不可逆的血管内皮细胞损伤、最终导致血管纤维化使血管腔闭塞的化学制剂。•清洁剂类硬化剂表面活性剂通过改变界面的能量分布在数秒钟内使细胞表面蛋白质析出，破坏细胞膜脂质双分子层，导致细胞膜破裂。均具有良好的起泡性能。•渗透型硬化剂通过渗透性脱水作用使注射部位的红细胞和邻近的内皮细胞破裂。•化学性硬化剂通过其直接腐蚀作用使细胞间粘合质裂解、破坏细胞表面蛋白质和改变静脉壁的化学键而发挥硬化效应。硬化剂的作用机理硬化剂1851年美国马萨诸塞州总医院的Chassaignac报道于1835年开始注射氯化锌治疗1853例下肢静脉曲张例患者的资料。1840年无水酒精作为硬化剂用于治疗静脉疾病。1930年Higgins和Kittel首次应用鱼肝油酸钠治疗下肢静脉曲张。1937年Biegeleisen在纽约描述了乙醇胺油酸酯的应用1946年Reiner将十四烷基硫酸钠引入到静脉疾病治疗中1966年Henschel首次报道了聚多卡醇在下肢静脉曲张硬化治疗中的效果硬化疗法和硬化剂的早期历史无水酒精鱼肝油酸钠消痔灵平阳霉素（博莱霉素）聚多卡醇十四烷基硫酸钠国内常用的硬化剂硬化剂酒精Ethanolsclerotherapy硬化剂效果最佳复发率最低缺点禁用于儿童醉酒反应可致剧烈疼痛，需要全身麻醉（国外）具有极高的并发症发生率血管畸形酒精硬化治疗并发症发生率：99.6%轻微并发症皮肤损伤（水疱/皮损/溃疡）（21.1%）皮下损伤（1.3%）肌腱/肌肉损伤（1.5%）软组织肿胀（1.3%）组织坏死（1.9%）脓肿形成（0.2%）轻微疼痛（0.7%）上睑下垂（0.2%）眼球突出（0.2%）一过性呼吸困难（0.2%）短暂性神经麻痹（3.9%）一过性视力丧失（0.2%）感觉减退（0.2%）JPlastReconstrAesthetSurg.2010;63(7):1071-9.血管畸形酒精硬化治疗并发症发生率：99.6%严重并发症永久性神经麻痹（1.1%）严重皮肤坏死所致感染（0.2%）组织纤维化（1.9%）大片软骨坏死（0.4%）深静脉血栓形成（1.5%）肺栓塞（0.4%）一过性肺动脉压升高（0.9%）肺动脉高压危象（0.4%）肌肉坏死所致急性肾功能衰竭（0.2%）局限性输尿管-膀胱坏死（0.2%）血栓性畸形（thrombosedmalformation）（0.2%）JPlastReconstrAesthetSurg.2010;63(7):1071-9.酒精Ethanolsclerotherapy硬化剂法律隐患无水酒精注射剂？无水乙醇注射液？•消痔灵注射液•[处方组成]明矾40g、鞣酸1.5g、三氯叔丁醇5g、低分子右旋糖酐注射液100ml、枸橼酸钠15g、亚硫酸氢钠1.5g、甘油100ml。•[性状]消痔灵注射液为无色或微黄色的澄清液体。•[功能主治]收敛、止血。消痔灵注射液用于内痔出血、各期内痔、静脉曲张性混合痔。•[适应症]内痔出血、各期内痔、静脉曲张性混合痔。•[用法用量]消痔灵注射液肛门镜下内痔局部注射。内痔出血，早期内痔：用消痔灵注射液原液注射到粘膜下层；用量相当于内痔的体积为宜。中，晚期内痔和静脉曲张性混合痔：按四步注射法进行。第一步注射到内痔上方粘膜下层动脉区；第二步注射到内痔粘膜下层；第三步注射到粘膜固有层；第四步注射到齿线上方痔底部粘膜下层。第一步和第四步用1%普鲁卡因注射液稀释消痔灵注射液原液，使成1：1。第二步和第三步用1%普鲁卡因注射液稀释本品原液，使成2：1。根据痔的大小，每个内痔注入6~13ml，总量20~40ml。•[注意事项]消痔灵注射液内痔嵌顿发炎、皮赘性外痔忌用。硬化剂消痔灵注射液•除痔以外，也（标识外使用）用于囊肿、肿瘤、其他标识外使用个人经验：硬化效率弱硬化剂消痔灵注射液•平阳霉素是由平阳链霉菌产生的博莱霉素类抗肿瘤抗生素，能抑制癌细胞DNA的合成和切断DNA链干扰细胞分裂和增生，影响癌细胞代谢功能，抑制细胞生长，以及局部化学刺激引起无菌性炎症，促进癌细胞变性、坏死，使组织水肿、变性、破碎、纤维化直至消失。硬化剂平阳霉素•平阳霉素是由平阳链霉菌产生的博莱霉素类抗肿瘤抗生素，能抑制癌细胞DNA的合成和切断DNA链干扰细胞分裂和增生，影响癌细胞代谢功能，抑制细胞生长，以及局部化学刺激引起无菌性炎症，促进癌细胞变性、坏死，使组织水肿、变性、破碎、纤维化直至消失。硬化剂平阳霉素•各种鳞癌。亦可用于治疗唇癌、舌癌、齿龈癌、鼻咽癌、皮肤癌、乳腺癌、宫颈癌、食管癌、阴茎癌、外阴癌、恶性淋巴癌和坏死性肉芽肿等。对肝癌也有一定疗效。•对翼状胬肉有显著疗效。•治疗血管瘤、静脉畸形和淋巴管畸形。•囊肿•疣硬化剂平阳霉素平阳霉素的不良反应主要有•发热•胃肠道反应（恶心、呕吐、食欲不振等）•皮肤反应（色素沉着、角化增厚、皮炎、皮疹等）•脱发，肢端麻病和口腔炎症等•肺部症状（肺炎样病变或肺纤维化）硬化剂平阳霉素硬化剂鱼肝油酸钠从鳕鱼肝油中提取出的饱和和不饱和脂肪酸的混合物从1920年代引入后一直沿用至今。但在1940年代报道可出现严重过敏反应甚至死亡的病例后，在国外很少被使用。不是太理想的硬化剂：它是一种生物提取物而不是化学合成剂，其成分变化很大；对其分子结构的认识不完全，其长链上的一个重要的脂肪酸和脂肪醇可能与硬化作用无关；其溶液不稳定；溢出血管外可发生广泛的皮肤坏死，并可出现过敏反应。目前国内已经停止生产。硬化剂十四烷基硫酸钠1946年Reiner首次描述的一种化学合成的表面活性剂。自1950年代以来被广泛使用，许多作者描述了它的安全性和效力。它是具有肥皂性质的一种碱金属的长链脂肪酸。由1-异丁基-4-乙基硫酸钠组成，加入2%苯甲醇（作为麻醉剂）和磷酸盐缓冲液使之pH值为7.6。十四烷基硫酸钠是一种无粘性的低表面张力的清澈溶液，极易溶于血液中，注入血液后分布均匀。硬化剂十四烷基硫酸钠其作用机制为分解内皮细胞之间的胞间粘合质导致细胞呈斑片状脱落。内皮的破坏引起内皮下胶原纤维暴露。对损伤的应答包括血管痉挛和血小板聚集，随之发生使静脉消融的纤维化。过多的十四烷基硫酸钠迅速被血流稀释而失效，其后吸附于红细胞可导致溶血。硬化剂聚多卡醇聚多卡醇是欧洲最为常用的硬化剂。国内曾称之为乙氧硬化醇。国产的相似产品——聚桂醇®（氧乙烯月桂醇醚）注射液已于2008年获准上市。美国食品药品管理局2010年3月30日批准德国ChemischeFabrikKreussler&Co.生产的聚多卡醇注射剂Asclera®用于治疗静脉曲张。硬化剂十四烷基硫酸钠和聚多卡醇十四烷基硫酸钠(sodiumtetradecylsulfate)：美国聚多卡醇(polidocanol)：欧洲，2010年3月30日获FDA批准优点血管内注射时无痛过敏反应很少见不产生溶血现象，因而发生色素沉着的可能性很小。主要缺点可产生血管外坏死和溃疡。但是，使用0.1%～0.5%的低浓度药物治疗毛细管扩张和微静脉扩张时并不发生血管外坏死。硬化剂十四烷基硫酸钠PK聚多卡醇Phlebology.2010;25(3):124-31.比较十四烷基硫酸钠(STS)和聚多卡醇(POL)效果和安全性的双盲随机对照临床试验对C1级下肢静脉曲张，硬化治疗后12周和26周评价病人的满意度：STS分别为64%和63%，POL分别为84%和88%，P0.0001。硬化剂十四烷基硫酸钠PK聚多卡醇RabeE,SchliephakeD,OttoJ,BreuFX,PannierF.Sclerotherapyoftelangiectasesandreticularveins:adouble-blind,randomized,comparativeclinicaltrialofpolidocanol,sodiumtetradecylsulphateandisotonicsaline(EASIstudy).Phlebology.2010;25(3):124-31.比较十四烷基硫酸钠(STS)和聚多卡醇(POL)效果和安全性的双盲随机对照临床试验硬化剂十四烷基硫酸钠PK聚多卡醇Skin&AllergyNews,2003;34(10):p42.下肢静脉曲张硬化治疗后随访至少10年的结果：STSPOL静脉闭塞率58%85%病人满意度评分2.88.9局部炎症反应22%2%全身反应5%0靶血管血栓形成22%7%•单纯性囊肿肝囊肿、肾囊肿、卵巢囊肿……•血管畸形静脉畸形和淋巴管畸形•静脉曲张食管-胃底静脉曲张、下肢静脉曲张液体硬化疗法液体硬化疗法：囊肿液体硬化疗法：囊肿液体硬化疗法：囊肿液体硬化疗法：囊肿液体硬化疗法：囊肿液体硬化疗法：囊肿液体硬化疗法：食管静脉曲张液体硬化疗法：静脉畸形液体硬化疗法：痔液体硬化疗法：下肢静脉曲张液体硬化剂被血液稀释导致效力下降被血流冲走导致药物与血管壁接触时间不够出现层流现象使得药液与血管壁接触不完全液体硬化疗法的缺点1995JuanCabrera首次报道使用自制泡沫硬化剂（以高速旋转的毛刷通过搅拌获得泡沫）在超声引导下治疗隐静脉曲张2000Tessari快速来回推送由一个三通开关连接的两个注射器(分别盛有液体硬化剂和空气)以产生泡沫涡流技术(Tourbilliontechnique）泡沫硬化剂的发展史泡沫硬化剂的制作方法TheTessaritechniqueThetwosyringesareconnectedbyathree-waystopcock,andthesclerosingsolutionandairaredrawnbackandforthbypumpmovements(atleast10times).泡沫硬化剂的制作方法Thedouble-syringesystemtechnique(DSS)Therequiredmaterials:a10-mLOmnifixsyringea10-mLInjectsyringe(eachwithaLuer-Lockconnection)OneCombidynadapter(toconnectthesyringesa0.2-mmfilter(forsterilizationofair)泡沫硬化剂的制作方法Thedouble-syringesystemtechnique(DSS)Firstsomepumpingmovements(5times)areperformedagainstresistance(bythumbpressureontotheothersyringepiston)untilthetwocomponentsarewellmixed.Afterward,thefoamispumpedagainquicklyforthandbackseventimesbetweenthetwosyringeswithoutresistancelikeintheTessaritechnique,untilahomogenousfoamhasformed.表面活性剂在临床实践中最受关注的泡沫特性