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第一章基于筛选途径的药物发现本章主要内容•一、化合物的来源•二、组合化学和化合物组合库•三、筛选模型和方法学第一节化合物的来源•一、天然产物的提取•（一）植物群•（二）动物群•（三）微生物•（四）海洋化学•（五）人体生物化学•二、化学合成的化合物•三、研究机构库存化合物药物发现•先导化合物——候选药物——上市药物•先导发现的两条途径：随机筛选/偶然发现合理药物设计(Rationaldrugdesign，RDD)MBDD+SBDD+PBDD=RDD天然药物研究现状天然药物研究中的问题中药作为天然药物的优势动物药神农尝百草,一日而遇七十毒微生物药物随机筛选/偶然发现——结构多样性的发现途径•药物发现领域中最激动人心的部分•一直到20世纪70年代，最主要的先导化合物发现方式；至今仍不可替代,仍然是药物发现的主要方式之一天然/合成化合物的随机筛选/偶然发现（药化主导）药理活性研究的意外发现（药理主导）组合化学与高通量筛选（自动化技术）天然产物/合成物偶然发现与随机筛选（药化主导）植物来源的药物发现1803年德国药师萨顿从阿片中分离到黄色结晶吗啡五千年老药：3400B.C.两河流域苏美尔人种植罂粟“theSourceofJoy”吗啡在临床中不可替代•WHO(2000)中度和严重癌症疼痛，至今尚未有能够替代阿片类药物的疗法；建议各国制定保证医疗和科研用麻醉品充足供应的计划。•《柳叶刀》杂志(2007)社论医源成瘾性0.01%；日剂量超过1.8g产生的呼吸抑制作用也不影响患者存活率；应该鼓励内科医生有效使用阿片缓解患者临终前的病痛。•世界范围吗啡医用消耗量28.7吨/年（中国法律：贩卖阿片100g/DeathPenalty）知叶红豆杉Taxusbreuifilia树皮提取物紫杉醇紫杉醇生源途径困难的化解•含量为树皮干重0.005%-0.07%，1公斤紫杉醇需要15-30吨树皮，剥1500-2000棵大树(50-250年成材)•紫杉醇产量500公斤/年；市场需求（4.8吨/年）；原料药价格（18万美元/公斤比黄金贵的药物）动物、微生物来源的药物发现海洋中药物的发现•《中华人民共和国药典》收载了海藻、瓦楞子、石决明、牡蛎、昆布、海马、海龙、海螵蛸...合成物的偶然发现一个合成中间体的意外为什么基团替换会引起活性巨大的变化？胍基：活性提高1000倍3-戊氧基：活性提高1000倍扎那米韦奥司他韦配基与神经氨酸酶作用方式的意外改变！紫杉醇半合成中间体的意外惊喜一个生物碱下脚料的命运蒂巴因的“新生”药理活性研究的意外发现（药理主导）“种豆得瓜”的药理研究(一)“种豆得瓜”的药理研究(二)ED治疗药物“三剑客”“种豆得瓜”的药理研究(三)长春碱类抗肿瘤药物“失败”的合理药物设计扑热息痛的冤案——invivo药物发现人体代谢深加工后的新产品筛选途径药物发现的新方法、新趋势二、组合化学固相合成法(SolidPhaseSynthesis)固相反应的优势：•产物纯化很容易，一般只需过滤即可•产物收率、纯度较高•容易实现自动化操作平行合成法(ParallelSynthesis)混分法(MixandSplitSynthesis)经典组合化学的不足之处血压平长春瑞滨紫杉酚红霉素奎尼定多样性合成库（DiverseOrientedSynthesis,DOS）•三、筛选模型和方法学•高通量筛选（活性筛选）•高内涵筛选研究药物对细胞行为的影响细胞周期、细胞粘附和扩散、细胞运动、细胞毒性、凋亡、神经生长、分子转位、G蛋白偶联受体信号传导快速进行数百万个生化、遗传和药理试验（自动化技术、数据处理及控制软件）HCS概念和应用范围•1、概念高内涵筛选是由硬件和软件组合，在细胞水平上集合自动化荧光图像扫描、数据分析处理、配套检测试剂盒及生物信息学为一体的筛选平台，成为药物筛选和作用机制研究领域中最先进的理论和技术之一。•2、应用范围•（1）细胞周期---可在活细胞条件下观察和定位药物对细胞周期的影响后细胞所处周期位置。•（2）细胞黏附和扩散---细胞伸展过程受细胞表面的黏附分子和细胞外基质调节。可通过测定特异底物的吸附和伸展来判断细胞的应答能力。•（3）细胞运动----可直接测定迁移细胞产生的运动轨迹可分析细胞的运动能力。•（4）细胞毒性---可同时获得细胞毒性的4个特性变化的有关信息，即细胞核形态和大小、细胞膜通透性、溶酶体内容物及细胞密度。•（5）凋亡----同时测定与凋亡相关的3个基础参数，即细胞核形态、线粒体质量及膜电位和f-肌动蛋白含量改变的方法筛选抗癌药物。•（6）神经生长---利用神经细胞特异性荧光标记抗体识别神经细胞，观察神经细胞密度、神经树突、轴突和突触密度及长度等指标。•（7）分子转为----可通过测定信号分子的转移来判断传导通路上的信号激活。如细胞质向细胞膜转为以及多分子转位等质-膜转位。•（8）G蛋白偶联受体信号（GPCRs）传导---HCS根据分子转位特征判别受体偶联信号的激活以及通过标记细胞核、膜及融合arrestin蛋白，精确定位GPCRs在细胞内各区域的分布情况并判断其激活状态（9）其他---还能对药物作用下受体内化、钙流检测功能指标；细胞骨架变化、细胞器改变等形态指标以及微核反应等毒理学指标进行检测及分析。本章小结•药物发现☆筛选途径合理药物设计先导化合物候选药物上市药物•筛选途径△天然/合成化合物的随机筛选/偶然发现（药化主导）药理活性研究的意外发现（药理主导）组合化学与高通量筛选，高内涵筛选（自动化技术）