第二章+rTMS临床治疗应用的研究进展

一、前言•磁刺激是利用变化磁场产生的感应电场作用于可兴奋人体组织的过程。磁刺激以其可进行深部刺激、无痛、非介入等优点，在临床和医学研究中得到了迅速发展应用。•经颅磁刺激技术是通过线圈产生高磁通量磁场无衰减地穿过颅骨，在特定区域产生感应电流，对神经结构产生刺激作用，可用于神经精神疾病治疗。第二章rTMS临床治疗应用的研究进展•澳大利亚悉尼大学Snyder博士，对11名志愿者进行低频rTMS左前颞区后，绘画风格和认读能力明显提高。大脑探针技术：关闭特定皮质区•Amassian等用在屏幕上随机产生短促出现的字母作为视觉刺激，在受试者观察后的不同时刻给予重复经颅磁刺激(rTMS)，然后要求受试者辩识所见字母。结果在视觉刺激后80-l00ms给予TMS时，受试者观察模糊或根本看不到(视觉感觉、认知阻断)。临床应用时，常发现高频刺激左侧颞部，可短暂阻断患者语言2~3秒。高频rTMS可在半小时内恢复癔症性失语。二、重复经颅磁刺激的安全性和副作用•刺激频率：20Hz频率以内，串间隔1.6秒、刺激量110%MT范围内是安全的；超过20Hz频率，刺激串间隔时间短于1秒，超过110%MT刺激量则引起正常人抽搐、痉挛发作(Robert，1997)。•刺激脉冲数：正常人一天暴露12900余次未发生危害。•癫痫发作：至今全世界报道TMS引起癫痫仅8例。•动物实验：5Hz低频刺激对动物行为、脑组织病理形态学、血清髓鞘碱性蛋白及神经元特异性烯醇化酶含量无影响，但25Hz高频刺激可产生影响(王晓明，2003)。TMS副作用副作用单脉冲TMS成对TMS低频rTMS高频rTMSTBS诱发癫痫短暂狂躁罕见无无报道无罕见罕见可能左额叶可能可能无报道晕厥可能出现的意外，不是刺激大脑的直接作用，偶发现象短暂头痛短时听力改变损坏颅内设备可能，与个体敏感性、刺激量、刺激时间、刺激部位相关可能，与刺激部位、有无保护、刺激量、刺激时间相关可能损坏电子耳蜗、颅内刺激器、起搏器等，与线圈距离相关头皮电极烧伤大脑结构改变组织毒素其他瞬时效应无无无无报道无无无无报道可能有争议有争议无报道可能有争议有争议激素,乳酸变化可能无报道无报道无报道•现有rTMS对孕妇焦虑抑郁发作治疗的文献•ZhangXM,LiuKZ,SunJH,ZhengZ*.Safetyandfeasibilityofrepetitivetranscranialmagneticstimulation(rTMS)asatreatmentformajordepressionduringpregnancy.ArchWomensMentHealth.2010,3(4):369-370.(华西医院)•ZhangD,HuZ.RTMSmaybeagoodchoiceforpregnantwomenwithdepression.ArchWomensMentHealth.2009,12(3):189-190.Epub2009Feb24.•NahasZ,BohningDE,MolloyMA,Safetyandfeasibilityofrepetitivetranscranialmagneticstimulationinthetreatmentofanxiousdepressioninpregnancy:acasereport.JClinPsychiatry.1999,60(1):50-52.㈠刺激部位额叶背外侧（DLPFC）刺激部位确定(阈值法)：在确定MT的拇短展肌运动区(APB-MC)水平前移4～5cm，该部位即为DLPFC三、抑郁症治疗部位和参数刺激部位示意前额叶和边缘系统被认为是最重要的情感调节区，额叶背外侧(DLPFC)是最佳刺激部位。㈡rTMS治疗参数与疗效•刺激强度：按MT%给予刺激(通常为80％-110％MT)。•刺激频率(1-5Hz低频、5Hz以上高频)、刺激串脉冲数、刺激串数、刺激串间隔及刺激脉冲总数等。rTMS治疗抑郁症的一般性原则•高频rTMS(≥5Hz)可增高MCE，低频rTMS(≤1Hz)可降低MCE。•左背外额叶（DLPFC）高频(≥5Hz)、右侧低频(≤1Hz)有效。•1Hz刺激右侧DLPFC抗焦虑（BystritskyA,2008）。•反证研究——低频rTMS刺激左侧DLPFC治疗加重症状(SpeerAM,2000,2009)。•临床研究：左＋右并不比单一模式刺激对抑郁症状疗效好，但缓解焦虑症状有助于缓解抑郁症状。“左高+右低”(频率)rTMS治疗的优势：低频rTMS在降低正常人一侧MCE的同时，可提高对侧MCE，而抑郁症和胼胝体损害则交互作用现象降低或缺失（MaedaF,2000；MeyerBU，1995）。•刺激频率与疗效不同频率rTMS的疗效尚有一定分歧，有研究发现等发现5Hz、10Hz、20Hz同一强度rTMS疗效无显著差异(Shajahan，2002)。我们发现20Hz的起效比10Hz起效更快。•刺激强度与疗效较多研究认为强度与疗效呈现正相关。从目前报道的研究来看，高刺激强度(100～110％MT)的疗效优于低强度(80～90％MT)疗效。•刺激总数与疗效•多数研究发现随着刺激总数增加，治疗有效例数也在增加，1200-1600脉冲/日较300-1000脉冲/日能获得更好的疗效(毛薇，2005)。•重型抑郁症rTMS与ECT治疗对照Grunhaus(2003)：40例被随机分配入ECT组和rTMS组，总有效数为23例，ECT组12例，rTMS组11例，疗效相当。Janicak(2002)：ECT组有效率为64％，rTMS组有效率为55％，二者差异并无统计意义，认为rTMS与ECT有相同的疗效•与药物治疗对照Klein(2000)：单纯rTMS的疗效优于单纯药物治疗。四川大学华西医院心理卫生中心，对照选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)的临床疗效，探讨rTMS改善抑郁症状的有效性。rTMS参数：10Hz、90%MT、左侧DLPFC、1200脉冲/d。应用HAMD评分进行评估，以评分变化大于50%为有效。⑴各组治疗前后HAMD比较•⑵有效率比较：单纯药物组、药物合并rTMS组和单纯rTMS组治疗5天后有效率分别为17%、38%、35%，治疗10天后有效率分别为33%、66%、65%，单纯rTMS组的结果与Demirtas-Tatlidede等(2008)的研究结果(64.8±12.6%)近似。提示rTMS改善抑郁症症状疗效肯定，较药物治疗更能迅速缓解症状；在这10天的治疗中药物的起效是有限的，因为SSRI起效时间为2-4周。•rTMS疗效持续时间Demirtas-Tatlidede(2008)：单纯10Hz高频rTMS治疗10天，对HAMD分值的维持可达5个月。•关于rTMS的暗示效应伪线圈假刺激和rTMS对HDRS(HAMD)的影响(Robert，2000)四、广泛性焦虑(GAD)rTMS治疗•⑴Bystritsky(2008)采用赌博方式诱导GAD患者焦虑发作，通过fMRI观察到右侧DLPFC强烈激活，在fMRI导航技术引导下采用低频刺激右侧DLPFC治疗广泛性焦虑症获得满意疗效。•⑵rTMS与药物治疗比较：四川大学华西医院心理卫生中心研究rTMS合并药物对GAD早期疗效。研究组(rTMS+帕罗西汀+氯硝西泮或阿普唑仑)35例和对照组(帕罗西汀+氯硝西泮或阿普唑仑)35例。两组平均年龄分别为(36.1±9.6)岁和(36.84±8.1)岁，总病程分别为(2.84±3.60)年和(3.60±4.86)年，性别经χ2检验，年龄、总病程经t检验两组差异均无统计学意义(P＞0.05)。•rTMS方法：1Hz频率、90%MT，右侧DRPFC，1200脉冲/d，12次。1Hz低频rTMS刺激右侧DLPFC治疗广泛性焦虑研究(华西医院)五、精神分裂症rTMS治疗•⑴对精分症认知功能影响•刘锐(2008)：研究组(12例)左侧DLPFC、110％MT、10Hz频率、1500次脉冲/d、20次；对照组(11例)伪刺激。•结果：rTMS干预对注意网络测验各指标无显示影响(P0.05)；rTMS可缩短WCST测试总时间、错误思考时间、选择错误率和正确思考时间(P0.05)；伪刺激组对WCST测试也有缩短(P0.01)。结论：rTMS对患者部分认知功能损害有改善倾向。•评论：Freitas(2009)认为此刺激模式疗效不佳。•⑵对精分症阴性症状影响•张志娟(2010)：治疗组(15例)θ短阵快速刺激(TBS模式)、左侧DLPFC、80％MT、2400脉冲/d、20次，对照组(15例)伪刺激。•有效率：治疗组的有效率达46.7％；而伪刺激对照组有效率为8.3％。PASSN分值有显著差异。•评论：常规rTMS刺激模式对突触可塑性作用较弱。TBS模式对BDNF表达有更强的作用。TBS模式较短的刺激时间诱导出人脑皮质更长时间的兴奋性改变(HuangYZ,2005)。TBS模式更为安全(Grossheinric，2009；Chistyakov，2010)。⑶对精分症幻听的影响•精分症幻听的基础研究•幻听存在脑结构异常，累及处理听觉信息和言语的额颞叶网络脑区。•幻听严重程度与额、顶、颞脑区的体积减小显著相关(Hubl,2004;Lawrie,2002)。•左侧颞顶叶听觉-言语联络皮质和丘脑、海马及纹状体区域血流活动加强(Molina,2004)。•幻听的功能连接研究表明：患者存在额-颞叶之间的联系异常(左DLPFC与左侧内／上颞叶皮层之间的功能相关系数降低)(Lisanb,2000)。•幻听与额叶兴奋性增加和额-颞叶联络异常有关(Lawri,2004)。低频刺激T3-P3连线中点是经典的幻听治疗方法•①高志勤(2009)：左侧颞顶叶(国际EEG10～20系统T3-P3连线中点)、80%MT、lHz频率、10次，对照组伪刺激。结果：AHRS幻觉量表评定，研究组(23例)治疗前8.1±2.5，治疗后3.5±1.5；对照组(23例)前、后分别为7.8±2.6和6.5±2.1)，研究组疗效明显优于对照组(F=20.3,P0.05)。•②任艳萍(2010)：治疗组(13例)刺激频率40次／min、连续刺激20min、双背侧前额叶（国际EEG10～20系统Fz）、连续治疗10d。对照组(12例)以线圈边缘进行伪刺激。结果：治疗组有效率高于对照组(75％VS31％,P0.05)。七、rTMS对多导睡眠脑电图影响的研究•1、客观性失眠：睡眠潜伏期延长、睡眠效率降低、睡眠时间减少和慢波睡眠（深睡眠）减少。•2、抑郁症多导睡眠脑电图（PSG）特征：•①睡眠进程异常：总睡眠时间减少，睡眠效率减低，睡眠潜伏期延长，睡眠期相转换增多，觉醒次数增多，早醒。•②快动眼睡眠（REMS）潜伏期缩短或REMS期前移。3、rTMS对PSG的影响•⑴对抑郁症睡眠节律的调节•Cohrs等(1998)报道rTMS明显延长抑郁症患者REMS和非快动眼睡眠(NREMS)，改变REMS周期，提示rTMS可能通过影响抑郁症患者睡眠节律及其生物周期而改善抑郁症状。⑵rTMS对正常人PSG慢波的影响(Marcello,2006)①在睡眠过程中0.8Hz低频rTMS诱发的慢波与自发的慢波相似②不同部位脑区、不同刺激强度rTMS诱发的慢波参数有所不同③rTMS能在NREMS期诱发慢波，但是觉醒期不能八、耳鸣rTMS治疗•耳鸣的成因是过度兴奋和听觉中枢大脑皮层重组的不良；伴有焦虑和抑郁时，耳鸣可为精神科的急症，•56名被试随机分为两组：接受左颞叶皮层2000次脉冲低频rTMS治疗或1000次脉冲低频刺激右侧DLPFC及1000次脉冲低频刺激左颞叶皮层的联合治疗，治疗评估量表为耳鸣量表（TQ）、耳鸣致残量表（THI）及Beck抑郁量表（BDI），结果显示两组低频rTMS治疗即刻的TQ、THI、BDI评分均有下降趋势，虽然差异不显著，但联合治疗组在众多测量指标中都表现出具有更强疗效的趋势(KreuzerPM,2011)。九、rTMS对纤维肌病疼痛的影响•Sampson