第23章 治疗慢性心功能不全的药物

2020/1/201第二十三章治疗慢性心功能不全的药物第一节慢性心功能不全的病理生理机制和临床常用药物作用的环节第二节增强心肌收缩力的药物强心苷类（重点内容）第三节血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药及血管紧张素Ⅱ受体阻断药第四节血管扩张药第五节β受体阻断药第六节利尿药2020/1/202教学要求（课时2学时）[要求]掌握强心苷类药物的药理作用、作用机制、不良反应及其防治办法；熟悉强心苷、非强心苷类药物的作用机理和非强心苷类药物对慢性心功能不全治疗的意义以及其药物；了解强心苷的来源、体内过程及使用方法。2020/1/203[内容]慢性心功能不全的病理生理学变化与治疗药物的分类。强心苷类药物地高辛、洋地黄毒苷、毛花苷C和毒毛花苷K的来源、药理作用及机制、临床用途、不良反应与注意事项，药动学特点。2020/1/204血管紧张素Ⅰ转换酶抑制药卡托普利、血管紧张素Ⅱ受体阻断药氯沙坦、β受体阻滞剂美托洛尔和卡维地洛、利尿药、各种血管扩张药、钙通道阻滞药、磷酸二酯酶抑制药米力农及β受体激动药等治疗慢性心功能不全的应用及特点。2020/1/205概述：心功能不全（cardiacinsufficiency）是心脏泵血功能降低，导致在静息或一般体力活动情况下，不能有效地将静脉回流的血液充分排出以满足全身组织代谢需要的一种病理生理状态及临床综合征。在临床上根据发病的急缓不同，心功能不全分为急性和慢性两型。第一节慢性心功能不全的病理生理机制和临床常用药物作用的环节2020/1/206慢性（或称为：充血性）心力衰竭（Chronicorcongestiveheartfailure，CHF）是各种病因所引起的多种心脏疾病的终末阶段，其实是一种超负荷的心肌病，即泵衰。临床常有显著的静脉血液瘀血，故其临床症状主要表现有呼吸急促、疲乏、水肿等（可因发病原因不同而有差异）。2020/1/207心衰时的病理生理机制与药物的作用环节：1、交感神经激活和β受体信号转导的变化：是最敏感的调节与代偿机制。心衰早期，心脏及全身交感神经激活、心肌肾上腺素受体信号转导发生变化。严重心衰时β1受体密度降低，同时1受体与兴奋性Gs蛋白脱偶联，Gs量减少或活性降低而使效应降低，呈减敏现象。受体阻断药普萘洛尔，尤其是β1受体阻断药美托洛尔和1、2受体及受体阻断药拉贝洛尔、卡维洛尔等能拮抗过高的交感神经并上调β受体。2020/1/2082、RAAS的激活和心肌重构：作用来得慢但持久，使血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）增多，以及肾素、醛固酮、去甲肾上腺素释放增加；血中及心肌所释放的AngⅡ也明显升高。RAAS抑制药（血管紧张素转化酶抑制药：卡托普利、依那普利等及血管紧张素Ⅱ（AT1）受体拮抗药，如氯沙坦等）对CHF具有明显的治疗作用。CHF的发病也与基因及原癌基因的表达异常有关，促使心血管的原癌基因异常表达（c-fos、c-myc等），引起心肌重构肥厚。因此用RAAS抑制药和基因治疗CHF能改善心功能，抑制心肌纤维化，可逆转心脏重构。2020/1/209抗慢性心功能不全药物的分类1、正性肌力药：强心苷类药：地高辛、洋地黄毒苷、毒K等。非强心苷类药：氨力农、米力农、多巴酚丁胺等。2、RAAS抑制药：血管紧张素转化酶抑制药：卡托普利、依那普利血管紧张素Ⅱ（AT1）受体拮抗药，如氯沙坦等。2020/1/20103、血管扩张药：肼屈嗪、硝酸甘油、硝普钠及氨氯地平等。4、受体阻断药：普萘洛尔、美托洛尔和拉贝洛尔、卡维洛尔等。5、利尿药：氢氯噻嗪、呋塞米等。2020/1/2011第二节增强心肌收缩力的药物强心苷类强心苷（cardiacglycosides）是一类选择性加强心肌收缩性的苷类化合物，其来源于植物的提取有效成分，临床应用治疗心血管疾病的历史悠久。临床常用的代表药物有：地高辛（狄戈辛，Digoxin）、洋地黄毒苷（Digitoxin）、毛花苷C（lanatoside，又名西地兰）、毒毛花苷K（StrophanthinK，毒K）。其中地高辛最为常用。2020/1/2012一、来源与化学来源：主要为植物，如紫花或毛花洋地黄（故此类药物称为洋地黄类药物），康毗毒毛旋花、羊角拗、夹竹桃、铃兰、冰凉花等。其次为动物，如蟾蜍。化学结构：苷元（配基，为甾核和一个不饱和内酯环）糖（洋地黄毒糖、葡萄糖）2020/1/2013二、药理作用及机制1、加强心肌收缩力（正性肌力作用）：即加强心肌收缩性，提高收缩时的张力和缩短速率，使心肌收缩有力而敏捷，增加心输出量。特点：①选择性对心肌细胞的直接作用，与神经递质或受体无关。②使心肌收缩更敏捷，心肌收缩期缩短，舒张期相对延长，有利于静脉回流和每博输出量。③能增加衰竭心脏的心输出量，不增加正常人的心输出量。④能降低衰竭心脏的心肌耗氧量。2020/1/2014③、④两点是强心苷类药物区别于同样增强心肌收缩力的儿茶酚胺类药物的关键点。强心苷类药物：用于治疗心衰。儿茶酚胺类药物：禁用于心衰。2020/1/2015强心机制：心肌收缩过程由三方面的因素决定，⑴收缩蛋白及调节蛋白；⑵物质代谢与能量供应；⑶兴奋-收缩偶联的关键物质Ca2+量。强心苷类药物在治疗量时能选择性的轻度（约20%）抑制心肌细胞膜上的Na+，K+-ATP酶（即强心苷受体），抑制Na+-K+交换，促使Na+-Ca2+交换，使外Ca2+内流增加，胞内Ca2+量增加，又通过“以钙释钙”,促进内钙释放增加，胞内游离Ca2+增多，从而加强心肌收缩力。2020/1/2016中毒量的强心苷类药物则严重（＞30%）抑制心肌细胞膜上的Na+-K+-ATP酶，抑制Na+-K+交换，使心肌细胞内的Ca2+超负荷和K+的明显减少，这是强心苷类药物引起中毒的主要原因。2020/1/20172、减慢心率（负性频率作用）特点：是正性肌力作用的间接作用。主要表现在心功能不全而频率加快（心衰的代偿性反应）的病人。意义：可延长舒张期，增加静脉回流，有利于提高心输出量，也可使心脏得到充分的休息和冠脉供血，对心功能不全的病人十分有利。2020/1/20183、对心肌耗氧量的影响(1+2)：心力、心率、心室肌张力药物可降低衰竭心脏的心肌耗氧量。4、对心肌电生理特性的影响：有直接对心肌细胞和间接通过迷走神经等作用之分，也随剂量高低、不同心脏部位及病变情况而有不同。2020/1/2019⑴治疗量－－降低窦房结和心房的自律性，减慢心率：通过增强迷走神经活性，加速窦房结细胞的K+外流，增加最大舒张电位，使自律性降低。⑵中毒量－－提高浦氏纤维的自律性：通过（即中毒机制）严重抑制浦氏纤维的Na+-K+-ATP酶，使胞内缺K+，减少最大舒张电位，导致自律性提高。是强心苷中毒引起心律失常的机制。⑶缩短心房肌有效不应期：是迷走神经促K+外流所介导。2020/1/20205、心电图改变：强心苷的作用在心电图上有明显地变化，治疗量即可出现T波压低、甚至倒置，ST段呈鱼钩状；P-R延长，P-P间隔延长等。6、对其他系统的影响：⑴对肾脏有利尿作用①强心，增加肾血流量；②抑制肾小管Na+-K+-ATP酶，减少对Na+的再吸收。⑵中毒量时对神经系统有一定的毒性①兴奋延髓极后区催吐化学感受器，引起呕吐；②兴奋CNS，导致行为失常、精神失常、谵妄甚至惊厥。2020/1/2021三、临床应用：1、CHF：凡是收缩功能障碍者，都可用强心苷，伴房颤者是最佳选择。⑴对高血压病、轻度心瓣膜病、轻度先天心脏病所致者为最佳适应症。⑵对甲状腺机能亢进、贫血等为相对适应症。⑶对严重心瓣膜病、心包纤维化者为禁忌症。2020/1/20222、某些心律失常心房纤颤：通过抑制房室结传导性，阻止心房过多冲动进入心室，产生保护心室作用。心房扑动：通过缩短心房肌不应期，将心房扑动转变为房颤，然后抑制房室结传导产生治疗作用。阵发性室上性心动过速：通过增强迷走神经兴奋性产生作用。2020/1/2023四、不良反应与注意事项特点：1、安全范围小，一般治疗量为中毒量的60%；2、个体差异大；3、影响因素多，如：低血钾、高血钙、低血镁、心肌缺血、缺氧、肾功能不全、酸血症及某些不合适的合并用药；4、中毒症状与心功能不全的症状易混淆，中毒的鉴别困难。2020/1/2024常见的不良反应1、胃肠道反应：较常见如厌食、恶心、呕吐、腹泻等。应注意与心衰时胃肠道不适的区别。2、中枢神经系统症状：如头痛、疲乏、眩晕及黄、绿视症等视觉障碍。3、心脏毒性反应：是较严重的反应，可导致死亡。可见各种类型的心律失常，以室性早搏为多见早见，致命的是心室纤维颤动。2020/1/2025防治措施1、剂量个体化，有条件者监测血药浓度；2、警惕中毒先兆，及时停药（包括排钾利尿药）；3、快速性心律失常－－补钾，严重者可用苯妥英钠、利多卡因治疗；对危及生命的极严重中毒者宜用地高辛抗体Fab片段作静脉注射抢救。每80mg能拮抗1mg地高辛。4、过缓性心律失常－－（提问）？？？2020/1/2026五、强心苷类药物的体内过程及制剂特点根据药物的脂溶性高低排列顺序为洋地黄毒苷、地高辛、去乙酰毛花苷、毒毛花苷K。可表现如下特点：⑴从口服制剂到注射剂应用；⑵从在肝脏代谢到以原形肾脏排泄；⑶从长效到短效。⑷洋地黄毒苷生物利用度较高（90%~100%），有肠肝循环故作用持久；⑸地高辛的代谢有赖于肠道细菌的存在，一些抗菌药物对细菌产生抑制作用，减少了地高辛的代谢，可提高地高辛的血药浓度。2020/1/2027六、强心苷类药物的使用方法传统方法(全效量法)：负荷量法－－先全效（洋地黄化）后维持。逐日给药法(维持量法)：非负荷量法－－安全有效，常用地高辛。2020/1/2028第三节血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药及血管紧张素Ⅱ受体阻断药一、血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药（ACEI）ACEI不仅能缓解心衰的症状，且能降低CHF的病死率和改善预后，并能逆转左室肥厚，防止心室的重构，现是治疗CHF的主要药物。常用药物：卡托普利（Captopril）、依那普利（Enalapril）等。2020/1/2029抑制AngⅠ转化酶的活性而降低AngⅡ含量，通过抑制循环及局部组织中的AngⅠ向AngⅡ的转化，降低AngⅡ含量；还能减少缓激肽的降解，提高其在血中的含量，并促进NO、PGI2的生成而发挥作用。此外，还能降低血中的儿茶酚胺含量，恢复下调的1受体，增加腺苷酸环化酶活性及细胞内cAMP量。2020/1/2030抑制AngⅡ所致的心肌及血管的肥厚、增生，在用不影响血压的小剂量情况下已能有效阻止或逆转心室重构肥厚及已出现的纤维组织和肌层内冠脉壁的增厚，提高心肌及血管的顺应性。此作用与它们对血管、血压的作用无关。其作用机制为减少心肌和血管平滑肌细胞中的AngⅡ含量，并抑制AngⅡ所诱导的原癌基因的异常表达，从而产生防止和逆转心肌、血管的增生肥厚，改善心功能，增加运动耐力，及提高生活质量。2020/1/20312020/1/2032二、血管紧张素Ⅱ受体阻断药氯沙坦（Losartan）与缬沙坦（Valsartan）1、选择性阻断AngⅡ与受体的结合，对通过二个途径产生的AngⅡ（ACE途径或非ACE途径如食糜酶产生的）都有拮抗作用。2、AngⅡ的促生长作用被抑制，故能预防及逆转心血管的重构。降低病死率和再住院率；而且不良反应少，不引起咳嗽、血管神经性水肿等。2020/1/2033第四节血管扩张药1、硝酸酯类：主要通过扩张动静脉，降压前负荷，略降后负荷。明显改善呼吸困难等到症状。药物有硝酸甘油等。2、肼屈嗪：通过扩张小动脉，降低后负荷，增加心排出量。常与其他药物联合应用，主要用于肾功能不良或不能耐受ACEI的CHF者。3、硝普钠：通过扩张动、静脉，降低心脏前后负荷，增加心排出量。作用快、强、短。主要作静脉点滴用于危急病例的抢救。2020/1/20344、钙拮抗药：临床主要用长效钙拮抗药如氨氯地平（Amlodipine）来治疗CHF。因其作用出现较慢，维持时间较长，不伴有激活神经激素方面的作用，并能降低左室肥厚。2020/1/2035第五节受体阻断药现在认为：慢性CHF时，交感神经的活性持续增高，①造成心肌细