核苷酸代谢

MetabolismofNucleotides核苷酸代谢第八章本章主要讨论的问题•核苷酸有哪些重要生理功能？•食物中核酸如何消化、吸收？•体内核苷酸如何代谢(合成与分解)？•核苷酸代谢障碍对机体有什么影响？•核苷酸代谢类似物有何临床作用？POOOHOHOCH2OHOHNNNH2OOHOCH2OHOHNNNH2O核苷酸：AMP,GMP,UMP,CMP脱氧核苷酸：dAMP,dGMP,dTMP,dCMP核苷酸(ribonucleotide)核苷（脱氧核苷）和磷酸以磷酸酯键连接形成核苷酸（脱氧核苷酸）。5´端3´端•核苷酸的连接核苷酸之间以磷酸二酯键连接形成多核苷酸链，即核酸。CGA核苷酸是核酸的基本结构单位。人体内的核苷酸主要由机体细胞自身合成。因此，与氨基酸不同，核苷酸不属于营养必需物质。核酸的降解核酸磷酸单核苷酸核苷戊糖或磷酸-戊糖碱基水解胰核酸酶核苷酸酶核苷酶（水解或磷酸解）何处去？进入磷酸戊糖途径或重新合成核酸？分解合成食物核蛋白蛋白质胃酸核苷酸的生物功用作为核酸合成的原料体内能量的利用形式ATP、GTP参与代谢和生理调节cAMP、cGMP组成辅酶NAD、FAD、CoA活化中间代谢物UDPG、CDP-胆碱核苷酸代谢的动态单核苷酸库氨基酸葡萄糖磷酸核苷酸的从头合成核酸的降解核苷酸降解产物的再利用核苷酸的降解核酸的合成第一节嘌呤核苷酸的合成与分解代谢MetabolismofPurineNucleotides嘌呤核苷酸的结构GMPAMP两条合成途径1.从头合成途径（肝、胸腺）：R-5-P核苷酸2、补救合成途径（脑、骨髓）：嘌呤或嘧啶碱+R-5-P核苷酸。aa、“-C”及CO2等（一系列酶促反应）肝、小肠和胸腺的胞液。（一）嘌呤核苷酸的从头合成•合成部位•从头合成途径除某些细菌外，几乎所有生物体都能合成嘌呤碱。•嘌呤碱合成的元素来源CO2天冬氨酸甲酰基（一碳单位）甘氨酸甲酰基（一碳单位）谷氨酰胺（酰胺基）甘氨坐中间，谷碳站两边，左手开天门，头顶二氧碳。合成过程：两个阶段IMP(Inosine-5'-Monophosphate)的合成AMP和GMP的生成HNNNNOR-5'-PPRPP(PRA)(IMP)R-5-PATPAMPPRPP合成酶GlnGlu酰胺转移酶5-磷酸核糖胺9步反应次黄嘌呤核苷酸(1)IMP的合成(11步反应，过程只需了解)1.从头合成途径活化HHOOOHHHOHCH2OPPOPHHCH2OOOHHHOHOHPAMPATPMg2+PPiOOHHHOHHNH2HCH2OPGln酰胺转移酶5-磷酸核糖1-焦磷酸（PRPP）5-磷酸核糖(R-5-P)PRPP合成酶5-磷酸核糖胺Glu(PRA)HOH2NCCCNCHNOR-5'-PH2NCHCNCHNR-5'-PCH2CNHCHHNR-5'-PHNOCH2CNHCHHNR-5'-POOCO2H2OATPOOHHHOHHHNHCH2OCOH2CNH2POHCOH2CNH2FH4ATPOOHHHOHHNH2HCH2OPATPGlnGlu5-氨基咪唑-4-羧酸核苷酸（CAIR）5-氨基咪唑核苷酸（AIR）甲酰甘氨咪核苷酸（FGAM）甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）羧化酶甘氨酰胺核苷酸（GAR）Gly转甲酰基酶ADP+PiGAR合成酶PRAN10-CHOFH4FGAM合成酶AIR合成酶HNHCNCCCNCHNOR-5'-PH2NHCNHCCCNCHNOR-5'-POH2NH2NCCCNCHNOR-5'-PH2OFH4NHH2NCCCNCHNOR-5'-PHCCH2COOHCOOHHOH2NCCCNCHNOR-5'-PH2OATPIMP5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺　　核苷酸（FAICAR）5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）环水解酶转甲酰基酶N10-CHOFH45-氨基咪唑-4-(N-琥珀酸)甲酰胺核苷酸(SAICAR)延胡索酸裂解酶5-氨基咪唑-4-羧酸核苷酸（CAIR）Asp合成酶①R-5’-P活化（PRPP）②Gln提供N9（PRA）③Gly加合，提供4，5，N7④C1提供8⑤Gln提供N3⑥环化PAMPPRPP合成酶PPATP酰胺转移酶NCCNC2（脱水）HN咪唑环⑦CO2提供6OC║⑧Asp提供N1N⑨裂解HOOC|CH2|CH|HOOC⑩C1提供2（咪唑环）C11环化（IMP）（脱水）叶酸类似物•氨蝶呤(amimopterin,AP)和甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)R＝H：APfolicacidNNNNNH2H2NCH2NCRONHCHCOOHR＝CH3：TXTCH2CH2COOHNNNNOHH2NCH2NCHONHCHCOOHCH2CH2COOHMTXFH2FH4FH2还原酶叶酸NADPH+H+NADP+NADPH+H+NADP+AP或MTX--FH2还原酶①腺苷酸代琥珀酸合成酶；②腺苷酸代琥珀酸裂解酶③IMP脱氢酶；④GMP合成酶AMP和GMP的生成次黄嘌呤(H)6-巯基嘌呤(6-MP)•6-巯基嘌呤(6-Mercaptopurine，6-MP)NNNHNOHNNNHNSH6-MPhypoxanthineAMPADPATPADPATP激酶ADPATP激酶GMPGDPGTPADPATP激酶ADPATP激酶从头合成途径的特点①参与从头合成途径的酶均在胞液中；②先合成IMP：在5-磷酸核糖分子上，由氨基酸，CO2，一碳单位逐步提供元素或基团，完成IMP的合成；③从IMP出发再合成AMP和GMP；④IMP的合成需5个ATP，6个高能磷酸键；AMP或GMP的合成又各需1个ATP。嘌呤核苷酸从头合成的调节•原则之一：满足需求，防止供过于求。ATPGTPR-5-PATPPRPP合成酶PRPP酰胺转移酶PRAIMPAMPSAMPADPXMPGMPGDP•原则之二：相互调整，比例平衡IMP腺苷酸代琥珀酸XMPAMPADPGMPGDPGTPATPATPIMPHGPRTPRPPPPiGMPPPiAPRTPRPPAMP次黄嘌呤鸟嘌呤腺嘌呤--腺嘌呤核苷AMPATPADP腺苷激酶(二)嘌呤核苷酸的补救合成•腺嘌呤磷酸核糖转移酶(adeninephosphoribosyltransferase,APRT)•次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine-guaninephosphoribosyltransferase,HGPRT)•腺苷激酶(adenosinekinase)参与补救合成的酶补救合成的生理意义补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。遗传疾病Lesch-Nyhan莱-尼综合征，自毁容貌综合征-----罕见的性染色体X连锁遗传病疾病生化本质:HGPRT基因缺陷缺乏HGPRT，使补救合成途径受阻，导致中枢神经系统功能失常，自我损伤。缺乏HGPRT，使得次黄嘌呤和鸟嘌呤不能转换为IMP和GMP，而是降解为尿酸，明显的高尿酸血症。Lesch-Nyhansyndrome临床表现：1、高尿酸血症和高尿酸尿症2、痛风性关节炎3、智力迟钝，大脑瘫痪4、舞蹈样动作，自残行为（四）脱氧核糖核苷酸(dNTP)的生成在核苷二磷酸水平上进行（N代表A、G、U、C等碱基）dNDP+ATP激酶dNTP+ADP二磷酸脱氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷NADP+NADPH+H+核糖核苷酸还原酶，Mg2+还原型硫氧化还原蛋白-(SH)2氧化型硫氧化还原蛋白SS硫氧化还原蛋白还原酶(FAD)嘌呤核苷酸抗代谢物主要是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。采用竞争性抑制或“以假乱真”等方式抑制合成代谢中的酶，从而干扰和阻断核苷酸的合成,从而进一步阻止核酸以及蛋白质的生物合成。由于肿瘤细胞的核酸与蛋白质代谢旺盛,因此抗代谢物可用于肿瘤的化疗。(五)嘌呤核苷酸的抗代谢物嘌呤类似物氨基酸类似物叶酸类似物6-巯基嘌呤6-巯基鸟嘌呤8-氮杂鸟嘌呤等氮杂丝氨酸等氨蝶呤氨甲蝶呤等次黄嘌呤(H)6-巯基嘌呤(6-MP)•6-巯基嘌呤(6-Mercaptopurine，6-MP)NNNHNOHNNNHNSH6-MPhypoxanthine6-MP6-MP核苷酸从头合成途径补救合成途径HGPRTPRPP酰胺转移酶IMPAMP和GMP-----•6-MP核苷酸是IMP的类似物氨基酸类似物•氮杂丝氨酸(AS)是Gln的类似物.H2NCCH2OCH2CHNH2COOHGlnCOCH2CHNH2COOHASNNCH2O叶酸类似物•氨蝶呤(AP)和甲氨蝶呤(MTX)R＝H：APfolicacidNNNNNH2H2NCH2NCRONHCHCOOHR＝CH3：TXTCH2CH2COOHNNNNOHH2NCH2NCHONHCHCOOHCH2CH2COOHMTXFH2FH4FH2还原酶叶酸NADPH+H+NADP+NADPH+H+NADP+AP或MTX--FH2还原酶甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）==甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黄嘌呤（H）PRPPPPi=AMPPRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP=PRPPPPi鸟嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸MTXMTX二、嘌呤核苷酸的分解代谢核苷酸核苷核苷酸酶Pi核苷磷酸化酶碱基1-磷酸核糖•部位：肝、小肠、肾特点：嘌呤环不被打破产物不易溶于水。嘌呤碱的最终代谢产物•痛风症一词来源于拉丁语“GUTTA”。•正常人血浆尿酸含量0.12～0.36mmol/L（2～6mg%)。•由于嘌呤代谢异常，使尿酸生成增多，血尿酸增加（0.48mmol/L），难溶的尿酸盐晶体沉积于关节、软骨、肾等处，导致关节炎、尿路结石及肾疾病等。痛风症（gout）痛风的尿酸钠晶体嘌呤代谢紊乱——痛风病高嘌呤饮食体内核酸大量分解肾疾病嘌呤核苷酸代谢酶缺陷血中尿酸含量升高NNNNOHNNNNOH痛风的治疗次黄嘌呤别嘌呤醇别嘌呤醇抑制黄嘌呤氧化酶，从而抑制尿酸的生成与PRPP反应生成别嘌呤核苷酸，减少嘌呤核苷酸的生成•别嘌呤醇抑制尿酸的生成鸟嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤尿酸黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇•治疗方案–一方面抑制尿酸的生成，•如：用别嘌呤醇抑制黄嘌呤氧化酶。–另一方面促进尿酸的排泄，•如：使用含碱性的药物（如口服小苏打片或枸橼酸钾），使尿液中的pH值升高。•尿酸在碱性环境中不容易形成结晶，可以减轻其对肾小管的伤害。本小节要求•了解嘌呤核苷酸从头合成途径和补救合成途径；•掌握嘌呤合成时的元素来源、特点和补救合成途径的生理意义；•熟悉IMP转变为AMP及GMP的过程。•了解脱氧核苷酸生成和嘌呤核苷酸合成的抗代谢物的作用环节；•熟悉嘌呤核苷酸分解代谢的终产物。复习题一、名词解释：1、核苷酸的从头合成途径2、核苷酸的补救合成途径3、核苷酸的抗代谢物二、问答：1、简述核苷酸的生物学功用。2、试述核苷酸补救合成的生理意义。第二节嘧啶核苷酸的合成与分解代谢MetabolismofPyrimidineNucleotides嘧啶核苷酸的结构一、嘧啶核苷酸的合成同样有从头合成与补救合成两条途径(一)嘧啶核苷酸的从头合成比嘌呤核苷酸简单合成部位主要是肝细胞胞液合成原料谷氨酰胺、CO2和天冬氨酸嘧啶合成的元素来源氨基甲酰磷酸天冬氨酸合成过程尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺+HCO3-氨基甲酰磷酸合成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸+氨基甲酰磷酸NADH+H+NAD+胞嘧啶核苷酸(CTP)的合成ATPADP尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶谷氨酰胺ATP谷氨酸ADP+PidTMP的生成TMP合酶N5,N10-甲烯FH4FH2FH2还原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMP脱氧胸苷一磷酸dTMPUDP脱氧核苷酸还原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMP核苷酸的从头合成总结5-磷酸核糖PRPPA