核酸与核苷酸代谢

第十章核酸与核苷酸代谢本章内容核酸的消化与吸收核苷酸的分解代谢1.嘌呤的分解2.嘧啶的分解核苷酸的生物合成1.嘌呤核苷酸合成2.嘧啶核苷酸合成3.脱氧核糖核苷酸的合成核酸代谢相关疾病和抗核酸代谢药物第一节：核酸的消化与吸收核酸的消化与吸收食物核蛋白蛋白质核酸（RNA及DNA）胃酸核苷酸胰核酸酶核苷磷酸胰、肠核苷酸酶碱基磷酸戊糖核苷磷酸化酶•核苷酸的生物功用作为核酸合成的原料体内能量的利用形式参与代谢和生理调节组成辅酶活化中间代谢物第二节：核苷酸的分解代谢一、嘌呤核苷酸的结构GMPAMP二、嘌呤核苷酸的分解代谢核苷酸核苷核苷酸酶Pi核苷磷酸化酶碱基1-磷酸核糖嘌呤碱的最终代谢产物AMPGMPH（次黄嘌呤）GX（黄嘌呤）黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶四、嘧啶核苷酸的结构五、嘧啶核苷酸的分解代谢嘧啶碱1-磷酸核糖嘧啶核苷酸核苷核苷酸酶PPi核苷磷酸化酶胞嘧啶NH3尿嘧啶二氢尿嘧啶H2OCO2+NH3β-丙氨酸胸腺嘧啶β-脲基异丁酸β-氨基异丁酸H2O丙二酸单酰CoA乙酰CoATAC肝尿素甲基丙二酸单酰CoA琥珀酰CoATAC糖异生第二节：核苷酸的生物合成一、嘌呤核苷酸的合成代谢从头合成途径(denovosynthesispathway)补救合成途径(salvagesynthesispathway)嘌呤核苷酸的从头合成途径是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸的途径。肝是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小肠和胸腺，而脑、骨髓则无法进行此合成途径。（一）嘌呤核苷酸的从头合成•定义•合成部位•嘌呤碱合成的元素来源CO2天冬氨酸甲酰基（一碳单位）甘氨酸甲酰基（一碳单位）谷氨酰胺（酰胺基）嘌呤是在核糖环上合成的•过程1.IMP的合成2.AMP和GMP的生成R-5-P（5-磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下IMPAMPGMPH2N-1-R-5´-P（5´-磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酸酰胺转移酶多步反应不用记从IMP合成AMP和GMP•嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。•IMP的合成需6个ATP，7个高能磷酸键。AMP或GMP的合成又需1个ATP。•嘌呤核苷酸从头合成特点嘌呤核苷酸合成的调节利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应，合成嘌呤核苷酸的过程，称为补救合成（或重新利用）途径。（二）嘌呤核苷酸的补救合成途径•定义腺嘌呤磷酸核糖转移酶(adeninephosphoribosyltransferase,APRT)次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine-guaninephosphoribosyltransferase,HGPRT)腺苷激酶(adenosinekinase)•参与补救合成的酶腺嘌呤+PRPPAMP+PPiAPRT次黄嘌呤+PRPPIMP+PPiHGPRT鸟嘌呤+PRPPHGPRTGMP+PPi•合成过程腺嘌呤核苷腺苷激酶ATPADPAMP•补救合成的生理意义补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。（三）嘌呤核苷酸的相互转变IMPAMP腺苷酸代琥珀酸XMPGMPNH3从头合成途径补救合成途径二、嘧啶核苷酸的合成代谢（一）嘧啶核苷酸的从头合成主要是肝细胞胞液嘧啶核苷酸的从头合成是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘧啶核苷酸的途径。•定义•合成部位嘧啶核苷酸的从头合成嘧啶环先独立合成，然后转移到PRPP（类似于补救途径）先合成UMP合成前体：GlnCO2Asp需要ATPNCCCHNCOCH3HOHNCCCNCHOHHNH2尿嘧啶胞嘧啶•嘧啶合成的元素来源氨基甲酰磷酸天冬氨酸CO2谷氨酰胺1.UMP的从头合成CPS-ICPS-II肝细胞线粒体中氨N-乙酰谷氨酸胞液（所有细胞）谷氨酰胺无分布氮源变构激活剂功能尿素合成嘧啶合成CPS-ICPS-II肝细胞线粒体中氨N-乙酰谷氨酸胞液（所有细胞）谷氨酰胺无分布氮源变构激活剂功能尿素合成嘧啶合成氨基甲酰磷酸合成酶I、II的区别2.胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶谷氨酰胺ATP谷氨酸ADP+Pi•从头合成的调节---ATP+CO2+谷氨酰胺氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酸天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸嘌呤核苷酸ATP+5-磷酸核糖嘧啶核苷酸PRPP-（二）嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶+PRPP磷酸嘧啶核苷+PPi嘧啶磷酸核糖转移酶尿嘧啶核苷+ATP尿苷激酶UMP+ADP胸腺嘧啶核苷+ATP胸苷激酶TMP+ADP（一）特殊的激酶催化NMP转变成NDP核苷单磷酸激酶AMP+ATP2ADPGMP+ATPGDP+ADP腺苷酸激酶鸟苷酸激酶三、核苷二磷酸和核苷三磷酸的合成（二）核苷三磷酸（NTP）的合成核苷二磷酸激酶ATP:底物水平磷酸化、氧化磷酸化和光合磷酸化GTP:底物水平磷酸化其他NTP:在有氧条件下，细胞内ATP浓度远高于其他几种NTPATP是磷酸的主要供体四、脱氧核苷酸的合成OHHHOHHHOCH2OHOH1´2´3´4´5´OHHHOHHHOCH2OHH1´2´3´4´5´碱基碱基脱氧核苷酸核苷酸如何除去2´-位的氧？核苷酸还原酶脱氧核苷酸的合成在核苷二磷酸水平上进行（N代表A、G、U、C等碱基）dNDP+ATP激酶dNTP+ADP二磷酸脱氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷NADP+NADPH+H+核糖核苷酸还原酶，Mg2+还原型硫氧化还原蛋白-(SH)2氧化型硫氧化还原蛋白SS硫氧化还原蛋白还原酶（FAD）脱氧核苷酸的生成-NDP的还原五.dTMP的生成脱氧嘧啶核苷酸的形成第三节：与核苷酸代谢相关的疾病痛风——尿酸产生过多引起严重联合免疫缺陷病（SCID）——腺苷脱氨酶（ADA）单个基因突变引起Lesch-Nyhan综合征乳清酸尿症别嘌呤醇治疗痛风的机理脱氧次黄嘌呤核苷严重联合免疫缺陷病（SCID）Lesch-Nyhan综合征是一种隐性的性连锁遗传性疾病，因此患者几乎都是男性，女性仅为携带者。该病的病因是由于HGPRT有缺陷造成的。主要症状包括：高尿酸血症、肌强直、智力迟钝和自残等。乳清酸尿症（oroticaciduria）症状：乳清酸尿症是一种遗传性疾病，主要表现为尿中排出大量乳清酸、生长迟缓和重度贫血。病因：催化嘧啶核苷酸从头合成反应的具有乳清酸磷酸核糖转移酶和OMP脱羧酶活性的双功能酶的缺陷。治疗：临床用尿嘧啶或尿苷治疗。尿嘧啶或尿苷在细胞内经补救途径生成UMP，从而抑制CPS-Ⅱ活性，从而抑制嘧啶核苷酸的从头合成，减少乳清酸的产生。第四节：抗核酸代谢类药物可用于治疗癌症，也经常用作抗病毒的药物。（1）叶酸类似物（2）谷氨酰胺类似物（3）碱基类似物（4）核苷类似物一、叶酸类似物氨基蝶呤和氨甲蝶呤（MTX）是叶酸类似物，能抑制哺乳动物细胞二氢叶酸还原酶，临床上被用于多种癌症的治疗二、谷氨酰胺的类似物（一）嘌呤类似物三、碱基类似物在细胞内经补救途径转变成相应的核苷酸类似物，抑制嘌呤核苷酸的合成：1)抑制IMPAMP或GMP；2)竞争性抑制HGPRT，阻断嘌呤核苷酸的补救合成；3)抑制谷氨酰胺：PRPP氨基转移酶的活性。6-巯基嘌呤长期用于儿童白血病的治疗二、嘧啶类似物5-氟尿苷酸抑制胸苷酸合酶的机理5-FU可经补救途径转变成5-FUMP，5-FUMP是胸苷酸合酶的自杀性底物，不可逆地抑制该酶的活性，从而阻断体内胸苷酸的合成，达到抑癌的效果。三、某些改变了核糖结构的核苷类似物在体内经补救途径分别转变为AZTPP，ddITP和araCTP，然后参入到正在合成的DNA链中，抑制链的延伸。AZT和ddI能够有效地阻断HIV的反转录，为治疗艾滋病的最有效药物之一，而araC主要用于急性白血病的治疗本章小结嘌呤分解为尿酸的主要过程和关键酶嘧啶分解乙酰CoA和琥珀酰CoA进入TCA，终产物是NH3，CO2和H2O嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的合成1.从头合成的原料和关键反应2.补救途径的原料和关键反应脱氧核糖核苷酸的合成1.二磷酸核苷水平，由核糖核苷酸还原酶催化(ADP,GDP,CDP，UDPdADP,dGDP,dCDP,dUDP)2.dTMP由dUMP甲基化，由N5，N10-亚甲基四氢叶酸提供甲基别嘌呤醇治疗痛风的原理抗核酸代谢药物：叶酸类似物，谷氨酰胺类似物，碱基类似物，核苷类似物