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实验题目磺胺的制备及工艺条件的考察一、研究背景及资料1.1磺胺及磺胺类药物简介1.1.1磺胺类药物的发展磺胺类药物(Sulfonamides)是一种抗菌消炎药,从1932年德国美次（Mietzsch）和克拉勒（Klarer）首先合成了红色的磺胺偶氮染料“百狼多息”，同年,德国的吉尔哈杜马克(GerhardDomgak)等人进行了动物试验,结果发现其具有抗细菌感染的作用,成为医学上应用磺胺类药物的开创者,并因此获得了诺贝尔医学奖1937年制出“磺胺吡啶”，1939年制出“磺胺噻唑”，1941年制出了“磺胺嘧啶”，至1946年共合成了5500余种磺胺类化合物并有20余种作为合成抗菌药在临床上使用，此后,各种磺胺类药物在全世界范围内不断被合成并大量应用。现已发展成为一个十分庞大的家族，其中合成磺胺类药物已达数千种,临床常用的也有20余种。磺胺类药物具有抗菌谱广、口服方便、吸收较迅速、性质稳定,有的(如磺胺嘧啶)能通过血脑屏障渗入脑脊液等优点。磺胺类药物在人类抗菌史上发挥过重要作用,在市场上也曾风光一时。但近20年来,新的抗生素和抗菌药物不断涌现,使得磺胺类药物的在市场上有所下降。但是，近年来,我国磺胺类药物的产销不断增长,现已成为全世界磺胺类药物的头号产、销大国。其品种、规模、产量都居全世界首位。现在,我国市场销售较好的磺胺类药物主要是复方新诺明和增效联磺2种。1.1.2磺胺【结构式】【化学名】对氨基苯磺酰胺【中文通用名称】磺胺【英文通用名称】Sulfanilamide【其他名称】磺酰胺、对苯胺磺酰胺、对磺酰胺苯胺。【性状】白色颗粒或粉末状晶体，无臭，味微苦。【物理常数】相对分子质量172.22；相对密度1.08（20℃）；熔点165～166℃。微溶于冷水、乙醇和丙酮，易溶于沸水、甘油、乙醚和氯仿，溶于水（g/l）10℃时2.6、25℃时7.5、40℃时17.0、60℃时40.0、100℃时477；乙醇每37ml乙醇可溶1g每5ml丙酮可溶1g溶于甘油、丙二醇溶于盐及氢氧化钠钾溶液磺胺水溶液石蕊试纸呈中性。【药理作用】磺胺类药物能抑制革兰氏阳性菌及一些阴性菌。对其高度敏感的细菌有：链球菌、肺炎球菌、沙门氏菌、化脓棒状杆菌、大肠杆菌。对葡萄球菌、肺炎杆菌、巴氏杆菌、炭疽杆菌、志贺氏杆菌、亚利桑那菌等有抑制作用，对危害家禽的某些原虫也有作用。磺胺类药主要作用是抑制细菌的繁殖，因有些细菌生长时，需利用对氨基苯甲酸。氨基苯甲酸和二氢喋啶在二氢叶酸合成酶的作用下，合成二氢叶酸；二氢叶酸在二氢叶酸还原酶的作用下，又生成四氢叶酸；四氢叶酸再进一步形成活化型四氢叶酸，也就是辅酶F，它能传递一碳基团参与嘌呤、嘧啶核苷酸合成。由于磺胺类药的化学结构与氨基苯甲酸很像，可与氨苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，妨碍二氢叶酸的形成，最终影响细菌核蛋白的合成，从而抑制细菌的生长繁殖。【药物功效】本品为磺胺类药物中毒性较低者对婴儿、妊妇、产妇及月经期间均可应用但不得大量服用。对溶血性链球菌感染丹毒、产褥热、扁桃腺炎、尿道感染淋病等均有效，也是合成其他磺胺类药物的中间体如磺胺脒、磺胺甲嘧啶及磺胺甲氧嗪等。现在磺胺药物用的很少主要用于降糖和利尿。与抗菌增效剂联用制成复方新诺明抗菌效果增强十倍至几十倍。二、实验方案2.1确定药物合成的工艺路线2.1.1工艺路线的比对1、由乙酰苯胺制得经典反应以苯胺为原料经过乙酰化、氯磺化、氨解、水解，再酸化而得。具体反应其中乙酰苯胺由苯胺新制经乙酰化而得，其中乙酰苯胺由苯胺新制经乙酰化而得。2、由苯氨基甲酸甲酯制得，仍是经过氯磺化、氨解、水解而得。其中苯氨基甲酸甲酯的制备据文献介绍，上述两种方案国内单位均有用到。国外资料上则有很多介绍后种方法。利用苯氨基甲酸甲酯制得磺胺的主要优点，避免使用醋酸酐属于管制试剂，是可以解决醋酸供应的不足，而光气在化学工业比较发达的地区是成本低廉且容易获得的。在中间体处理和成品收率方面第2种方案都较第1种好。然而制备苯氨基甲酸甲酯必须消耗相当量的甲醇且用到了有剧毒的光气对人身是有伤害的。这就要求有较优的甲醇回收的装备否则大量甲醇蒸气散入空气中既造成浪费又有碍于工业生产的安全卫生。3、由二苯脲制得由二苯脲经氯磺化、氨解、水解三步反应制得。其中制备二苯脲是要用到有剧毒的光气的会对人有伤应避免使用。4、由二苯脲合成的改进法；据文献介绍上述反应后的氨化产物要经过吡碇溶解，脱色，再用热水处理或用氢氧化钠溶解盐酸酸化才进行下一步水解反应。改进后的方法，氨化产物不经提纯直接水解简化了操作，总收率由45%～50%提高到65.7%，同时对二苯脲的合成工艺进行了改进。上述方法需用大量的醇或苯胺作为溶剂，本法革掉了溶剂同时加入少量锌粉，采用氮气保护以防高温下苯胺被氧化且收率达到94.5%。同时，该方法制备二苯脲摒弃了光气，虽然在化学工业发达的地方光气的供应不是问题，但光气本身的剧毒性是必须考虑的应避免使用。因此3法不如4法。但该法用尿素和苯胺合成二苯脲这一步骤时通入氮气保护实验更为精细严谨，但是，对设备及操作人员的要求较高。而且反应要求，1h后升至190℃，5h后达240℃，继续反应1h„„反应加热的温度过高时间过长能耗太大。5、氯苯法:以氯苯、三氧化硫、氯化亚砜、氨水为原料进行磺化、酰氯化反应和胺化反应得到产品对氨基苯磺酰胺。据文献报告该反应产品含量达到99.2%，该法由氯苯制得对氨基苯磺酰胺的途径看似比前几种方法较简捷，而且，产物中二氧化硫、氯化氢均为气体因此反应产物易于分离纯化。但在磺化酰氯化反应需要四口烧瓶装置过于繁琐复杂，而且，制备对氯苯磺酰胺中间体时要求在四口瓶中加入浓氨水搅拌下滴加酰氯化反应液，滴加温度控制在l0C以下时间l.5h之后升温至40～42C保温2h。在粗磺胺的制备时，要在钛材高压釜中进行对设备和人员的操作要求够高。由于反应所产生的气体均有一定的毒性、刺激性因此要求反应尾气吸收完全以防造成环境污染。2.1.2工艺路线的选择综合上述工艺路线比对、分析选择第1条合成路线。合成方案：2.2.1工艺路线苯胺乙酰苯胺对乙酰氨基苯磺酰氯对乙酰氨基苯磺酰胺对氨基苯磺酰胺实验装置图：苯胺制备——蒸馏装置主要试剂、中间产物及产物的物理常数试剂名称性状分子量密度熔点沸点溶解度水乙醇乙醚苯硝基苯淡黄色透明油状液体有苦杏仁味123.111.02水5.7210.9不溶溶溶溶苯胺无色或微黄色油状液体有强烈气味93.121.02水-6.2184.4微溶溶溶溶醋酸酐无色透明液体有刺激气味,其蒸气为催泪毒气102.091.08水-73.1138.6-溶溶溶乙酰苯胺白色有光泽片状结晶或白色结晶粉末，在水中重结晶析出，呈正交晶135.171.22114.3305微溶溶溶溶片状氯磺酸无色或淡黄色的发烟液体有刺激性臭味116.521.753-80151-溶溶溶主要试剂规格及用量试剂规格分子量M用量gmlmol备注理论实际硝基苯化学纯123.11剧毒苯胺化学纯93.13铁粉化学纯55.854剧毒醋酸酐分析纯102.096刺激性极强管制试剂乙酰苯胺化学纯93.135氯磺胺化学纯116.520腐蚀性极强2.2.2工艺考察对乙酰氨基苯磺酰胺主要用于合成磺胺类药物，其传统生产工艺是以乙酰苯胺为原料经氯磺化得对乙酰氨基苯磺酰氯产品收率80%，再经氨解反应得最终产品，据文献描述以苯胺为原料在氨解反应中用醋酐为乙酰化剂，合成了乙酰苯胺。在氯磺化过程中，以四氯化碳为溶剂，在反应后期加入干燥的氯化钠，产品收率明显提高废弃物排放量减少，反应温度由5℃提高到了13℃节省了能源方便了生产。（1）确定工艺的影响因素水平据文献中实验描述可确定出工艺的三个影响因素温度、原料配比，（氯磺化反应过程中加入氯化钠有利于对乙酰氨基苯磺酰氯的生成）、反应时间（2）因素水平表因素原料配比（n乙酰反应温度B反应时间(h)C苯胺：n氯磺酸：n氯化钠）A11.0:4.0:0.250℃1.521.0:4.3:0.455℃2.031.0:4.6:0.660℃2.5(3)正交实验表实验号ABC111122123313412252236321713382319332正交实验方案表实验号组合原料配比（n乙酰苯胺：n氯磺酸：n氯化钠）A反应温度（℃）反应时间（h）产率（%）1A1B1C11.0:4.0:0.250℃1.52A2B1C21.0:4.3:0.455℃2.03A3B1C31.0:4.6:0.660℃2.54A1B2C21.0:4.0:0.250℃2.05A2B2C31.0:4.3:0.455℃2.56A3B2C21.0:4.6:0.660℃2.07A1B3C31.0:4.0:0.250℃2.58A2B3C11.0:4.3:0.455℃1.59A3B3C21.0:4.6:0.660℃2.0K1K2K3R三、产品的定量定性分析紫外光谱法紫外最大吸收波长在257nm和313nm处。薄层色谱法：在氯仿、正丁醇、石油醚（1：1：1）系统为展开剂时，Rf值为0.34参考文献：河北医学院学报第1卷第3期4EisnerU,KuthanJ.Thechemistryofdihydrophyridines.ChemRev,1972,72B1.收稿日期:1998-09-21磺胺药物六十年王应庄磺胺类药物产销现状及趋势中图分类号R97812文献标识码C文章编号1001-0408(2005)08-0571-03郑州工程高等专科学校学报第23卷第三期2003年8月