膜性肾病(MN)治疗新进展

膜性肾病(MN)治疗新进展讨论4项尚未普遍开展或重视不够的检验1、血清M型磷脂酶A2受体抗体检验：近年才认识到IMN是机体针对肾小球足细胞抗原产生的一种自身免疫性疾病。2009年Beck等发现M型磷脂酶A2受体（PLA2R）是导致IMN的一个最重要足细胞抗原，大约70%的IMN患者由其致病；2014年Tomas等又发现1型血小板反应蛋白7A域（THSD7A）是IMN的另一个重要足细胞致病抗原，大约致使5%～10%的IMN患者发病。所以，临床上检测血清抗PLA2R抗体及抗THSD7A抗体对诊断IMN很有帮助，对于不能接受肾穿刺病理检查的老年肾病综合征患者的疾病诊断意义尤大。2、血清免疫固定电泳这对于MM肾损害、WM肾损害、MGUS肾损害及肾脏轻（重）链沉积病的诊断具有绝对重要意义，而对冷球蛋白血症肾损害及淀粉样变肾病的分型也具有重要意义。现在不少医院还未开展这一检验，即易造成上述疾病的误漏诊。若在进行这项检验时，还能同时开展血清游离轻链检验的话，那将会更显著地提高上述单克隆丙种球蛋白病肾损害的诊断率。3、血清冷球蛋白检测冷球蛋白血症是一种能够导致系统血管炎及肾损害的严重疾病，检测出血清中的冷球蛋白是诊断冷球蛋白血症的必需条件。冷球蛋白是一种在体外温度低于37℃时能发生沉淀、而复温后又能再溶解的特殊免疫球蛋白，对其检测时试验条件要求极高，首先从抽血到分离血清的全过程都一定要在37℃中操作，然后将此血清放置4℃冰箱7天观察结果，若出现沉淀，还需复温37℃再观察这沉淀会否溶解，操作稍不规范就很易造成假阴性结果。血清冷球蛋白检测不但应做定性及定量检验，而且还应利用冷球蛋白做免疫固定电泳（帮助进行冷球蛋白血症分型）及致病病因筛查（如病毒抗原、抗体及DNA/RNA检测，及风湿病的自身抗体检测等）。4、血清IgG亚类检测IgG4相关疾病是近十余年来刚认识的一个自身免疫性疾病，它常见于中老年人，可导致多器官系统损害，其中包括IgG4相关性肾小管间质肾炎等肾脏疾病。此病患者血清总IgG及IgG4水平常升高，并激活补体导致血清C3或C3及C4水平降低，因此临床上进行上述检验、尤其是血清IgG4亚类的检测对帮助诊断很有意义。一、定义膜性肾小球肾炎(membranousglomerulonephritis)是临床上以大量蛋白尿或肾病综合征为主要表现。病理上以肾小球毛细血管基底膜均匀一致增厚，有弥漫性上皮下免疫复合物沉积为特点，不伴有明显细胞增生的独立性疾病。膜性肾小球肾炎（membranousglomerulonephritis）80%表现为肾病综合征，但有部分表现为慢性肾炎，35岁以后发病多见。二、发病原因（原发和继发因素）（1）免疫性疾病系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，糖尿病，桥本甲状腺炎，Graves病，混合性结缔组织病，舍格伦综合征，原发性胆汁性肝硬化，强直性脊柱炎和急性感染性多神经炎。（2）感染：乙型肝炎，丙型肝炎，梅毒，麻风，丝虫病，血吸虫病和疟疾。（3）药物及毒物有机金属，汞，D-青霉胺，卡托普利和丙磺舒。（4）肿瘤肺癌，结肠癌，乳腺癌和淋巴瘤。（5）潜在的致病抗原乙肝病毒虽然一些学者报道在膜性肾病患者肾小球上皮下沉积复合物中找到包括DNA，甲状球蛋白，肿瘤相关抗原，肾小管上皮抗原，乙肝病毒等在内的一系列抗原，但是仅有上述蛋白质的沉着不一定会致病，目前对引起本病肾小球基底膜上皮下免疫复合物沉积的致病抗原，抗体尚未明确。（6）其他结节病，移植肾再发，镰状细胞病和血管淋巴样增生(Kimura病)，但75%的膜性肾病找不到上述原因，即属于原发性膜性肾病。三、并发症（1）肾静脉血栓形成：从临床观察和连续肾活检资料证明，本病是一种慢性进行性疾病，如在病程中，尿蛋白突然增加，或肾功能突然恶化，提示可能合并有肾静脉血栓形成，并发率可达50%左右，诱发因素包括血清白蛋白过低(2.0～2.5g/dl)，强力过度利尿，长期卧床等。（2）肾小管坏死或新月体性肾炎等为MN的常见合并症。（3）肾功能衰竭：晚期患者肾功能恶化，尿量减少，尿肌酐，尿素氮升高，易发生肾功能衰竭。（4）感染：由于免疫球蛋白从尿中大量丢失，机体抵抗力下降，病程中常合并各种感染。四、临床特点①大部分年龄大于40岁，男性多于女性;②30%有镜下血尿，一般无肉眼血尿;③大部分肾功能好，5-10年可出现肾功能损害;④20-35%可自行缓解，60-70%早期MN对激素和细胞毒药物有效。有钉突形成难以缓解。⑤本病极易发生血栓栓塞并发症，肾静脉血栓发生率可高达40-50%。五、检查几乎所有病例均有蛋白尿，超过80%的病例尿蛋白≥3.5g/24h，严重者可≥20g/24h，通常为非选择性蛋白尿，但20%病例可呈选择性蛋白尿，尿中C5b-9，C3增多，提示MN处在活动期，严重蛋白尿时，尿中C5b-9亦可增加，通常可有镜下血尿，但肉眼血尿罕见，严重肾病变的患者，可见明显低蛋白血症，其他如IgG也可降低;血脂升高，表现为低密度和极低密度脂蛋白均升高，但随着尿蛋白的减少，高脂血症可恢复正常。原发性MN无论是否在肾小球免疫沉积物中发现补体，血清补体水平均正常，如果发现MN的患者血清补体水平低下提示原发病可能为系统性疾病(如SLE);由SLE，乙型，丙型肝炎等引起的MN，可出现冷球蛋白血症;患者尿中C5b-9可升高;并发深静脉血栓的患者可出现高纤维素蛋白血症，血中抗凝血因子下降，部分患者可有红细胞增多;如老年患者有肠道异常，消瘦，咯血的症状，应做潜在肿瘤的选项检查。六、病理（1）病理解剖从大体解剖来看，肾脏呈黄色，体积增大，因MN所有的肾小球损害几乎是均匀一致的，所以其他慢性肾脏病肾脏肥大的特征在MN中见不到，这似乎能解释其肾脏皮质表面相对平滑的原因，甚至在病情进展的病例中也是这样，肾衰者，包膜下可以有瘢痕形成。（2）光镜检查光镜显示由免疫沉积引起的弥散性肾小球毛细血管壁增厚，由于基底膜突出物围绕了染色的免疫沉积物银染色呈刺突状，早期肾小球病变弥漫均匀可见，肾小球毛细血管襻僵硬，毛细血管壁增厚，无明显细胞增生，做PAM染色，典型病例可见毛细血管襻上的钉突及上皮下沉积的免疫复合物，晚期病变加重，毛细血管壁明显增厚，管腔变窄，闭塞，系膜基质增宽，进一步发展可出现肾小球硬化及玻璃样变，近曲小管上皮细胞出现泡沫样变(肾病综合征的特征性改变);合并高血压者动脉及小动脉硬化明显，另外间质中可见有炎症细胞的浸润，单核巨噬细胞及淋巴细胞是间质中的主要细胞类型，辅助/诱导T淋巴细胞占优势。（3）电镜检查整个肾小球毛细血管襻显示特征性的上皮下电子致密物沉积，这可能是早期病变的惟一改变，也可以发现粗大的免疫复合物沉积于上皮细胞下有电子致密物的沉积，且被钉突所分隔，足突细胞足突隔合，GBM初期正常，而后由于致密物的沉积出现凹陷，最后GBM将致密物完全包裹，另一特征为电子致密物消失，而在相应区域出现透亮区，根据电镜所见，部分残余基底膜区域在其外侧出现修复现象，原发性MN常有间质纤维化和小管萎缩。（4）免疫荧光检查可见上皮下免疫球蛋白及补体成分呈特征性均匀的细颗粒状沉积于毛细血管壁，而显现出毛细血管襻的轮廓，其中IgG最常见，95%以上的病例有C3沉积，另外还可以有IgA，IgM甚或IgE的沉积，沉积的量随病程而异;起初少，然后逐渐增多，最后又减少，在部分病例中可发现有HBsAg及CEA，MN肾病根据病理可分4期：Ⅰ期：又称早期上皮细胞下沉积期，光镜下无明显病理学改变，部分病例基底膜可稍增厚，电镜下观察可见上皮下有少量免疫复合物沉积，在沉积区域，可见足突融合，值得提出的是在Ⅰ期的早期，电镜检查多正常，而免疫荧光则呈阳性反应，提示对于早期诊断，免疫荧光检查更为敏感。Ⅱ期：又称钉突形成期，光镜下可见毛细血管襻增厚，GBM反应性增生，呈梳齿状改变——钉突形成，免疫荧光检查上皮下可见大量免疫复合物沉积。Ⅲ期：又称基底膜内沉积期，光镜下肾小球开始出现硬化，毛细血管腔阻塞，钉突逐渐连成一片，包裹沉积物，形成双轨，电镜下沉积物界限不清。Ⅳ期：又称硬化期，GBM严重不规则增厚，毛细血管襻扭曲，肾小球萎陷并出现纤维化，钉突消失;肾间质可见细胞浸润及纤维化并伴肾小管萎缩，电镜下沉积物包含在基膜中难以识别，此时免疫荧光检查常为阴性。七、诊断据统计，除原发MN外，MN中10%～20%是狼疮肾，1%～3%为金属制剂所致，7%是使用青霉胺的类风湿关节炎患者，还有与乙肝密切相关的MN，继发性MN一般具有其原发病的临床特点，除临床特点外，原发与继发MN仅凭肾活检较难区别，故应结合临床特点，实验检查，病理检查及试验性治疗等协助诊断。八、鉴别诊断原发性膜性肾病的诊断是建立在排除继发因素的基础上的，下面为几种常见的继发性膜性肾病：（1）膜型狼疮性肾炎其病理改变形态特征和特发性膜型肾病十分相似；组织学改变对狼疮性肾炎有提示价值的方面包括健康搜索：小管基膜上的电子致密物沉积(100%)，内皮下电子致密物的沉积(77%)，系膜区电子致密物的沉积(63%)及小管网状包涵体(61%)。Ⅳ型狼疮肾炎即弥漫增生性肾炎，加强治疗后转变为以膜损害为主，但此型抗DNA，抗核抗体滴度均较膜型狼疮肾炎高。除非发病时已有血肌酐升高、病理组织有炎症细胞浸润，膜型狼疮肾炎和特发性膜型肾病一样预后均较好，10年生存率在85%以上。两者肾静脉血栓形成发生率也高。它与特发性膜性肾病的不同处除常规血清学检查外，在病理上有系膜细胞及内皮细胞增生，系膜区肾内皮下亦有免疫复合物沉积。IgG、IgM、IgAC3全阳性，有助于鉴别。（2）肿瘤所致的膜性肾病多种肿瘤尤其肺癌、胃肠道及乳腺恶性病变可引起膜性肾病。肿瘤引起肾脏免疫学损伤的证据：1）肾小球免疫复合物中存在肿瘤特异抗原；2）肿瘤伴发膜性肾病患者的血清中检测到可溶性免疫复合物，内含肿瘤特异性抗体。其免疫发病机制可能是：肿瘤相关抗原刺激宿主产生抗肿瘤抗体，抗原与抗体形成可溶性免疫复合物沉积于肾小球；肿瘤病人免疫监视功能缺陷，当接触某种抗原时刺激机体产生免疫复合物从而导致肾脏损害。有报道肾病综合征常在肿瘤确诊前12～18个月出现，对老年人发生肾病综合征的尤需警惕肿瘤的可能。（3）肝炎病毒感染与肾小球肾炎乙型肝炎病毒相关肾炎中最常见的病理类型是膜性肾病，多见于男性儿童。在人群乙肝病毒携带率0.1%～1.0%的欧美国家膜性肾病患儿血清中HBsAg的检出率为20%～64%，而在人群乙肝病毒携带率为2%～20%的亚洲可高达80%～100%。丙肝病毒感染多并发系膜毛细血管性肾小球肾炎(MCGN)但近年并发膜性肾病亦有报道。丙肝病毒并发膜性肾病者多无冷球蛋白血症，补体成分水平正常，类风湿因子阴性。这些指标均与丙肝合并系膜毛细血管性肾炎不同。（4）肾移植术后移植肾复发肾移植后本病的复发率约为10%，通常术后1周到25个月出现蛋白尿，受者往往出现严重的肾病综合征，并在6个月～10年间丧失移植肾，增加类固醇剂量多无效。（5）药物所致膜性肾病有机金属、汞、D-青霉胺、卡托普利（巯甲丙脯酸）、非固醇类消炎药物有引起膜性肾病的报道应注意用药史，及时停药可能使病情缓解。早期膜性肾病常易被漏诊、误诊，故常规电镜和免疫荧光检查有助诊断。九、治疗长期以来对原发性膜性肾病的治疗一直存在着争议。因部分病人在起病后几个月甚至数年可能出现自发缓解，而糖皮质激素及细胞毒药物本身存在副反应。为避免观察时间过长延误病情，有专家主张对于持续性蛋白尿病人，不管程度轻重在实施治疗前先进行6个月的密切动态随访，并给予一般对症处理，必要时给予药物治疗。（1）一般处理a、休息与活动：当发生肾病综合征时应以卧床休息为主以增加肾血流量，利于利尿。但应保证适度活动防止血栓形成及血栓并发症的出现。当肾病综合征缓解后逐步增加活动量。b、饮食：水肿明显时应低盐饮食。关于蛋白质摄入，现一致认为限制蛋白摄入可延缓肾功能损害的进展。低蛋白饮食加必需氨基酸治疗可在保证病人营养的同时减少蛋白尿，保护肾功能。本病常合并高