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1/6公共健康服务法案还要求申请351（k）应包括基于从动物研究中获得的资料能顾阐明生物相似性的信息，除非FDA确定这些动物研究在申请351（k）时是没有必要的。1.动物毒性研究就科学的角度而言，基于实验药品广泛的结构特点和功能特点，当其安全性不确定，且在开展临床实验前需要阐明其安全性时，动物毒性数据就是非常有用的。如果没有哪种动物能够提供蛋白质品的药理学相关数据（例如，蛋白制品的生物学活性不能在任何动物身上模拟出人类的反应），那么动物毒性研究通常就变得没有用。然而，从药理学无反应的物种（包括啮齿动物）身上获得的动物数据可能支持那些从未在人体上做过实验的药物开展临床实验，比如可比性PK和全身耐受性研究。有关阐述物种相关性的详细讨论，请参阅ICHS6指导原则的附录ICHS6（R1）—生物技术制药的临床前安全评价中的标准。动物毒性研究的范围和程度取决于参比药品、实验药品以及两者之间相似性或差异性程度的有效信息。如果动物毒性研究不是必要的，那么另外的体外检测比较（合适的话使用人细胞或组织）可能就是必要的。正如第IX部分所进一步描述的，FDA鼓励申办者在开发早期与该机构就生物相似开发计划进行讨论，包括确定不实施动物毒性研究或确定此类研究范围和程度合适的科学依据。当实施动物研究时，进行实验药品和参比药品可比性毒性研究是很有用的（例如可比性桥接毒性研究）。在进行该研究时，剂量、疗程、持续时间和实验动物的选择应该提供两个产品间有意义的毒性比较。当对实验药品和参比药品比较的结果进行解释时，能够充分了解这些动物研究的局限性是很重要的。申办者也许能为只进行实验药品的毒理学研究而不进行比较性毒理学研究提供科学的依据。有关动物毒理学研究设计的详细讨论，参见ICHS6/S6（R1）。一般情况下,如果实验药品和参比药品通过广泛的结构和功能研究及动物毒性研究已被证明具有高度的相似性，那么非临床安全性药理学、生殖生育毒性和致癌性研究就不是必要的。如果基于参比药品的临床使用存在一些安全问题，那么实验药品额外的所有或者部分动物研究就是必要的。2.动物PK和PD测量的在某些情况下，使用PK和PD测量方法比较实验药品和参比药品的单剂量动物研究可能是支持生物相似性的总体证据。具体来讲，基于实验药品和参比药品的PK和PD方面，申办者使用动物研究结果来支持两者的相似性程度。在适当情况下，PK和PD测量也可以纳入到一个单一的动物毒性研究中。动物PK和PD评估并不能否定人PK和PD研究的需要。3.动物免疫原性研究动物的免疫原性评估一般并不能预测人体对于蛋白产品的潜在免疫反应。然而，当实验药品和参比药品生产工艺上的差异（如杂质或赋形剂）可能导致免疫原性的差异，那么动物身上抗蛋白抗体反应的测量可能提供受试者安全性相关的有用信息。另外，例如，2/6小鼠近交系上免疫反应方面的显著性差异可能表明实验药品和参比药品在某一或多个产品属性上是有差异的，而这种差异不能通过其他分析方法获得。如果可用的话，这种信息在临床免疫原性评估的设计中是非常有价值的。D.临床研究—一般注意事项生物制品的申办者必须在其提交给FDA的资料中表明“生物制品和参比产品在安全性、纯度和功效方面没有临床意义上的差异”。一般情况下，如公共卫生服务法案所阐明的，申请351（K）的临床工程必须包括一个或多个临床研究（包括免疫原性和PK/PD的评估）。该临床研究能在参比产品所授权的合适的使用条件下充分证明生物制品的安全性、纯度和功效。这也是生物制品获得审批上市所需要的。对生物制品和参比药品的结构和功能特征以及可能的动物实验研究结束后，临床实验的范围和规模将取决于这两种产品的生物相似性中的不确定程度。对于参比产品安全风险的频数和严重程度以及其他安全性和有效性的考量可能也会影响临床方案的设计。减少这类临床实验的数目或者缩小临床实验的范围（例如人PK、PD、临床免疫原性或临床安全性和有效性）应当由申办者证明其科学合理性。1.人体药理学数据生物制品和参照药品之间的PK和PD对比性研究是支持两者具有生物相似性的基本要素。通常，PK和PD研究（其中有一个相关的PD测量）是构建生物相似性的研究，除非申办者能够科学的证明其中一个元素不是必要的。蛋白质产品的PK和PD方面不能充分的从功能测定法和/或动物研究中单独预测得到。因此，可比性人PK研究和可比性人PD研究都是需要的（如果临床相关的PD测量是可行的），除非申办者能够提供某一研究非必要的科学依据。此外，人PK研究，证明生物制品与参比药品具有相似暴露（如随时间变化的血药浓度），可以提供生物相似性的数据支持。例如，当暴露与临床的安全性和有效性相关，那么人PK研究就显得尤为重要。人PD研究能够阐述对临床上相关的PD测量或与有效性或特定安全性相关测量（除单独评估的免疫原性之外）产生相似的影响，也能提供确定生物相似性的大力支持。申办者应在考虑受试群体和参数的相关性、参比药品获得审批上市的受试群体和参数以及参比药品PK、PD个体间和个体内的变异性这些最新信息的前提下，提供选择人PK、PD研究受试群体（如患者还是健康人群）的科学依据。例如，在可能的范围内，FDA建议申办者选择（1）与临床实验结果（如作用机制的机理途径或与有效性或安全性相关的疾病进展情况）相关的PD测量；（2）在保证一定精确度的前提下，给药后足够长的时间后可以进行评估的PD测量；（3）对检测实验药品与参比药品之间的临床差异具有灵敏度的PD测量。申办者应在申请阐述生物相似性的研究中预先定义PD和PK参数的标准并且提供科学的解释。建立相似的人PK和PD有助于阐述生物相似性，并可以为随后的临床实验所选择的针对性的方法提供科学依据。实验药品和参比药品对与临床上安全性和有效性相关的PD测量具有相似的影响，这一证明将为临床上安全性和有效性研究所选择的针对性的方法提供进一步的支持。在某种情况下，人PK和PD数据可以提供足够的临床数据来支持生物相似性的阐述。在VII.D.3部分（临床安全性和有效性数据）列出了一些因素，这些因素可以影响支持临床工程中选择性针对性方法的PK和PD研究的能力，也将有助于生物相似性的阐述。这些3/6因素还包括人PK和PD研究是否已经使用（1）临床上相关的PK和PD参数（可以评价不同活动区域的多个PD测量更有价值）；（2）最能灵敏的检测出PK和PD不同的受试群体，剂量和给药途径；（3）敏感的相关测定方法。2.临床免疫原性评估临床免疫原性评估的目的是为了评估实验药品与参比药品在人体免疫应答方面的发病率和严重程度中的潜在差异。免疫反应可能会通过改变PK，诱发过敏性反应或者促进中和实验药品及对应内源性蛋白的中和抗体的发展来影响实验药品的安全性和有效性。因此，实验药品和参比药品在免疫反应方面没有临床意义上的差别，这一建立是阐述生物相似性的一个关键因素。实验药品的结构、功能和动物上的实验数据在预测人体上的免疫原性上通常是不充分的。因此，至少要开展一个关于实验药品和参比药品在免疫原性方面比较的临床实验。临床免疫原性工程的范围和时间(上市前检测VS上市前和上市后检测)将取决于一系列因素，包括实验药品和参比药品之间相似性分析的程度，参比药品免疫反应的发生率和临床上的结果。例如，如果临床结果是严重的（例如当参比药品是能够治疗具有关键生物功能的内源性蛋白的对应物或者是能够引起过敏反应），那就可能需要更广泛的免疫原性评估。如果参比药品的免疫反应是很罕见的，那么以下两个临床研究就足够来评估免疫原性了。（1）上市前研究来检测两个产品在免疫反应上的主要区别（2）上市后研究来检测两者在免疫原性的细微差别。免疫原性研究的整体设计将考虑免疫反应结果的严重程度和免疫反应的发生率两方面。FDA建议使用对照平行设计（即头对头研究）来评估两者在免疫原性风险中潜在差异，并为以后合适的药品标签做支持。正如在VII.D.4部分所讨论的，通常最重要的是阐述实验药品的免疫原性未增加，因此，单侧实验设计已经足够来比较实验药品和参比药品的临床免疫原性。在研究开始前，应该与FDA就可接受的免疫反应发生率的差异和其他免疫反应参数的差异进行讨论。在未观察到临床后遗症时，可能对实验药品和参比药品免疫反应的差异很关注，可能有必要做进一步评估来确定实验药品和参比药品之间是有临床意义的差异的。选择用于比较免疫原性的受试群体应该有充分的证据并且获得机构（FDA）的同意。如果申办者寻求将一个适应症上免疫原性的发现推断到另一个适应症上，那么应考虑使用检测免疫反应差异最敏感的研究群体和治疗方案。大多数情况下，这种群体和方案是参比药品最可能发生不良后果的免疫反应的受试者和方案（例如，自身免疫疾病患者比恶性肿瘤患者更容易发生免疫反应）。在选择临床免疫原性终点或者与免疫反应（因治疗性蛋白产品所引起的，如抗体形成和细胞因子水平）相关的PD测量时，应考虑使用参比药品时所出现的免疫原性问题。申办者应前瞻性的为潜在免疫反应的每种类型定义临床免疫原性标准（如显著临床事件的定义），如果可行的话，使用已建立的标准，并在研究开始前从FDA获得使用这些标准的同意。随访期应依据以下几个方面确定：（1）免疫反应产生的时间过程（如中和抗体的产生，细胞介导的免疫反应）和预期的临床后遗症（由参比药品的经验得到）；（2）免疫反应4/6消失的时间过程和随着治疗停止的临床后遗症；（3）服用药品的时间长度。例如，长期服药的最短随访期应该为一年，除非申办者能够证明更短的随访期是合理的。从科学的角度来看，以下内容将在临床免疫原性研究中进行评估：结合抗体：效价，特异性，相关的同型分布，产生、持续存在和消失的时间过程，伴随的临床后遗症中和抗体：以上所述都包括，还包括对所有相关功能的中和能力（如，吸收和催化活性，中和更换酶疗法）申办者应发展能灵敏检测免疫反应的测定，即使是在流通药品（实验药品和参比药品）存在的情况下。应该尽可能的在相同的测定方法下使用同一患者的血清进行实验药品和参比药品的评估。FDA建议在开发早期就应该对实验药品和参比药品的免疫原性测定进行开发和验证。申办者应该在启动任何临床免疫原性研究前咨就实验测定的充分性咨询FDA。3.临床安全性和有效性数据作为一个科学的问题，如果两个药品基于结构、功能特点、动物实验、人PK和PD数据和临床免疫原性评估，在生物相似性方面还有某些不确定性，那么就有必要提供可比性的安全的、有效的数据来支持生物相似性的阐述。如果申办者认为关于临床安全性和有效性的部分或全部比较式没有必要的，那么他可能会提供科学的依据。下面列举了一些可能会影响所需要的可比性临床安全性和有效性数据类型和程度的因素。1.参比药品的性质和复杂性，结构和功能特征的广泛性，可比性结构、功能和非临床实验的发现和限制，包括已观察到差异的程度。2.结构、功能、非临床药理和毒理方面的差异预测临床结果差异的程度，以及了解参比药品作用机制和疾病病理的程度。3.人PK或PD预测临床结构的程度（如与临床上有效性相关的PD测定）4.参比药品的临床经验程度和它的治疗类别（包括安全性和风险/收益方面，如是否存在较低的偏离目标不良事件的潜力），以及安全性和有效性合适的重点和生物标志物（如可行的已建立的敏感的临床终点）5.实验药品的临床经验程度申办者应为如何整合这些因素提供科学的依据，以确定是否需要临床实验，进行何种临床实验以及提供必要临床实验的设计。例如，如果需要可比性临床实验（使用等效性或非劣效性设计），那么这些因素也与确定等效性或非劣效性边界相关。另外，对参比药品及同类产品具体安全性或有效性的关注可能需要更多可比性临床安全性和有效性的数据。另外，如果参比药品的上市时间久，且市场上用药相对安全，同时在市场上有多家参比药品且在临床安全性和有效性方面没有明显的差异，那么这将是选择针对性方法进入临床实验工程的基础。4.临床研究设计问题临床研究的设计应使得它们可以表明与参比药品相比，实验药品既不增加也不降低活性。活性降低通常会妨碍实验药品的审批。活性增加可能会引起更多不良反应，或者表明实5/6验药品应被作为具有更好疗效的完全不同的药品，在这种情况下，合适的申请路径应该