第八章_阿片样镇痛药-zjb

1第八章镇痛药Analgesics2本章学习重点阿片生物碱类镇痛药和合成镇痛药的主要结构类型和发展过程。代表药物盐酸吗啡、盐酸哌替啶、枸橼酸芬太尼、盐酸美沙酮、喷他佐辛的化学名、结构、理化性质及用途。哌替啶的合成方法。镇痛药与受体的相互作用和构效关系。3非甾体抗炎药，阿司匹林等弱阿片样镇痛药+非甾体抗炎药，可待因+阿司匹林强阿片样镇痛药+辅助药物，吗啡概论癌症三阶梯止痛疗法疼痛持续或增强疼痛持续或增强疼痛发生疼痛消失Step1Step2Step34与非甾体抗炎药的主要区别概论作用于中枢神经系统，选择性的减轻剧烈锐痛或钝痛的阿片样镇痛剂(opioidagents)。作用机理非甾体抗炎药与花生四烯酸的生物合成有关。镇痛药作用于阿片受体。•中枢副作用：麻醉、抑制呼吸中枢（麻醉性镇痛药）•耐受性、成瘾性（成瘾性镇痛药）•戒断症状，海洛因等（列入《麻醉药物管理条例》管理）镇痛药的主要缺点镇痛药的定义5天然阿片生物碱类：吗啡、可待因；概论体内存在的具有吗啡样镇痛作用的肽类物质：脑啡肽、内啡肽、强啡肽及其合成类似物。吗啡经结构简化发展的合成镇痛药：哌啶类：哌替啶、芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼氨基酮类：美沙酮；吗啡烃类及苯并吗喃类：左啡诺、布托啡诺其他类：喷他佐辛、地佐辛、曲马朵；吗啡经结构修饰的半合成镇痛药和拮抗剂：氢吗啡酮、羟吗啡酮、氢可酮、羟考酮、烯丙吗啡、纳洛酮、纳曲酮；镇痛药的分类6第一节吗啡及其衍生物一、阿片生物碱类阿片（opium）是罂粟科植物—罂粟的未成熟的蒴果被划破后流出的白色浆汁，干燥后呈棕黑色膏状物，内含生物碱，三萜类和甾类等多种复杂成分。7吗啡的应用和研究历史1806年Surtürner首次分离得到吗啡，后命名为Morphine（Morpheus，梦神）；1923年Gulland和Robinson确定了吗啡的化学结构；1952年Gates和Tschudi完成吗啡的化学全合成工作。1968年确定吗啡的绝对构型。1847年确定吗啡的分子式。8吗啡结构的阐明NCH3OHOHCHOC10H5CH2Korr,1889Korr,1899ONCH3HOHONCH3OHOHOPschorr,1902HOONCH3HOvonBraun,1914HOONCH3HOFaltis,1924HOHOONCH3Gulland,1925morphine9吗啡结构的剖析ABCNDOEOHHOCH312345678910111213141516多氢菲吗啡喃10吗啡的立体结构•左旋吗啡：含有5个手性中心OOHHONHHHH3CC78146123459101112131516ABDE：（5R，6S，9R，13S和14R）B／C环呈顺式，C／D环呈反式，C／E环呈顺式；质子化状态时的构象成三维的“T”形。11伪吗啡N-氧化吗啡理化性质不稳定，易被氧化。稳定性与溶液的pH有关系，在酸性条件下较稳定（pH4时最稳定），在中性或碱性条件下极易被氧化，在日光（紫外线）、重金属离子存在下可催化此反应。OOHHONCH3OHOOHNH3COOHHONCH3+OOHHONCH3O+CH3NH2制备注射液及储存时应注意12暗紫色阿扑吗啡显色鉴别反应OOHHONCH3OHHONCH3OOHNCH3(O)HClorH3PO4吗啡与盐酸或磷酸加热反应生成阿扑吗啡，阿扑吗啡氧化生成暗紫红色邻醌化合物。阿扑吗啡水溶液在碳酸氢钠碱性条件下，加碘试液生成的氧化产物能溶于乙醚显宝石红色，水层显绿色。用于检查盐酸吗啡中的阿扑吗啡。132-亚硝基吗啡显色鉴别反应吗啡在酸性条件下与亚硝酸钠反应生成2-亚硝基吗啡，加入氨水至碱性时显黄棕色。应用此法可检查可待因中混入的微量吗啡。OOHHONCH3OOHHONCH3ONNaNO2HCl14OOHHONCH3HOOHRONCH3HOOHHONHHOORHONCH3HR=葡萄糖醛酸CYP450(O2)N-脱甲基葡糖醛酸苷化葡糖醛酸苷化R=葡萄糖醛酸代谢无活性代谢物活性代谢物15应用临床应用：μ受体强激动剂，镇痛作用强。中小剂量可用于减轻持续性钝痛，中至大剂量可减轻创伤或内脏引起的锐痛，同时还有镇静作用。副作用：可引起呕吐、呼吸抑制、便秘等不良反应，连续使用可成瘾产生耐受性和依赖性，一旦停药可产生戒断症状。解救：使用过量可用纳洛酮解救。此类药物受国家《麻醉药品管理条例》管理!16磷酸可待因（CodeinePhosphate）化学名称：（5α,6α）-7,8-二脱氢-4,5-环氧-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-醇磷酸盐倍半水合物。旋光：左旋性。鉴别：水溶液加氨试液后不生成沉淀。可与盐酸吗啡、盐酸乙基吗啡相区别。与含亚硒酸的硫酸试液反应即显绿色，逐渐变为蓝色，此反应可与其它阿片生物碱相区别。OOHH3CONCH3H3PO41.5H2O..17OOHHONCH3HOOHH3CONCH3HO-脱甲基CYP2D6OOHRONCH3HOOHH3CONHHOOHHONHHOORHONCH3HR=葡萄糖醛酸CYP450(O2)N-脱甲基CYP450(O2)N-脱甲基磷酸可待因（CodeinePhosphate）稳定性：无游离酚羟基，较稳定。代谢：经O-脱甲基生成吗啡，作为代谢物的吗啡在可待因镇痛作用方面起重要作用。吗啡18OOHHONHHHH3CC7814二、早期对吗啡的结构修饰酚羟基醇羟基双键氢原子醚键叔氨基19OOR'RONCH3RR'CH3H可待因C2H5H乙基吗啡HCH3异可待因COCH3COCH3海洛因吗啡的衍生物3位酚羟基烷基化镇痛作用减弱——可待因，1/10活性，镇咳6位醇羟基烷基化镇痛作用增强——异可待因，惊厥，毒性强6位酯化活性增强——海洛因，毒品！！！20珍爱生命，远离毒品！每年6月26日，“反麻醉品的滥用和非法贩运国际日”(即“国际禁毒日”)；2008年6月1日，《中华人民共和国禁毒法》实施。21吗啡的衍生物OORONCH3RR'HH氢吗啡酮HOH羟吗啡酮CH3H氢可酮CH3OH羟考酮R'6位醇羟基氧化成酮，7,8位双键氢化，镇痛作用增强——氢吗啡酮，镇痛作用强8-10倍氢吗啡酮的14位引入羟基——羟吗啡酮，镇痛作用强10倍3位烷基化，镇痛活性下降22OOHHONR-CH2CH2C6H5N-2-苯乙基吗啡-CH2CH=CH2烯丙吗啡R烯丙吗啡•烯丙吗啡具有激动-拮抗双重作用，可以拮抗吗啡的全部生理作用。单独使用时具有镇痛作用，而且几乎无成瘾性，但在镇痛剂量时有严重的焦虑、致幻等精神症状，不作为镇痛药物使用。N原子上的甲基被3-5碳原子的取代基取代，活性降低——部分激动剂或拮抗剂23盐酸纳洛酮（NaloxoneHydrochloride）1）化学名：4,5-环氧-3,14-二羟基-17-（2-丙烯基）吗啡喃-6-酮盐酸盐。2）作用：阿片受体特异拮抗剂，可有效的拮抗具有激动活性或混合的激动-拮抗活性的阿片样镇痛药的作用。3）应用：用于当天然的或合成镇痛药过量时引起的呼吸抑制的解救。阿片样拮抗剂OHOCH2CH=CH2NHOOHCl24OHONHOOHCl盐酸纳曲酮（NaltrexoneHydrochloride）化学名：17-（环丙烷甲基）-4,5-环氧-3,14-二羟基吗啡喃-6-酮盐酸盐。作用：为阿片受体特异拮抗剂，作用与纳洛酮相似，但作用较强且维持时间长。应用：临床用于解救吗啡类药物中毒，它还是研究阿片受体的工具药物。25高效μ受体激动剂OHCH3R'OCH3CH3NROOH3COOCH3CH3OCH3NOH3COOCH3CH3NOR=CH3R'=CnH2n+1(n=1-6)化合物2R=CH3R'=n-C3H7化合物3R=HR=n-C3H7埃托啡化合物126OCH3CH3OHCH3CH3NHOO二氢埃托啡二氢埃托啡的镇痛作用强于埃托啡，动物实验结果其戒断症状及精神依赖性潜力均明显的轻于吗啡，但在临床使用中发现有较强的精神依赖性和躯体依赖性，耐受性形成快，成瘾性强，滥用潜力很大。27NOHH3CNHOHOOHHHH3CABCED吗啡结构的简化NOHH3CNCH3H3CH3COCH2CH3吗啡吗啡喃类苯吗喃类NH3COO哌啶类氨基酮类第二节合成镇痛药28吗啡为典型的μ受体激动剂，镇痛作用相当于吗啡的l／6～l／8，作用时间较短。NRCH3XR=H，X=CO2C2H5A+NOOHHHCH3OHEDCB一、哌啶类（Piperidines）4-苯基哌啶类NOOCH3CH3哌替啶29NOOCH3RCH2CH2CH2NHCH2CH2NH2R=R=匹米诺定阿尼利定哌替啶的结构改造•哌啶环N上以较大烷基取代，可增强镇痛作用30NOCH3CH3H3CO阿法罗定NOCH3CH3H3CO倍他罗定哌替啶的结构改造•4-甲酸乙酯部分转变成4-哌啶醇丙酸酯，哌啶环3位引入甲基，活性增强作用与吗啡相当作用是吗啡的5倍NOOCH3CH331NCH2CH2C6H5NC2H5OCC6H5芬太尼•芬太尼为μ阿片受体激动剂，镇痛作用约为哌替啶的500倍，吗啡的80倍。哌替啶的结构改造——4-苯氨基哌啶类NOOCH3CH332NRNC2H5OCC6H5OCH3O-CH2CH2COOCH3-CH2CH2Ph卡芬太尼瑞芬太尼R=R=NRNC2H5OCC6H5OCH3R=CH2CH2NNNNOC2H5CH2CH2S阿芬太尼舒芬太尼R=NNC2H5OCC6H5CH3OH芬太尼的结构改造羟甲芬太尼33名称ED50(mg/kg)相对强度LD50(mg/kg)治疗指数LD50/ED50哌替啶6.0129.04.8芬太尼0.0115503.177阿芬太尼0.04413747.51080舒芬太尼0.00071850017.925200卡芬太尼0.00034178003.410000哌替啶及芬太尼衍生物的镇痛活性34代表药物：盐酸哌替啶（PethidineHydrochloride）化学名称：1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐，又名度冷丁。特征反应：其水溶液与苦味酸（三硝基苯酚）的乙醇溶液反应，生成黄色哌替啶苦味酸盐沉淀。NOOCH3CH3HCl.NOOCH3CH3O2NOHNO2NO2+NOOCH3CH3O2NOHNO2NO2.35合成：CN+NClCH3ClNaNH2NNCCH3H2SO4H2ONCCH3OHONCH3OOH3CC2H5OHNCH3OOH3CHClHCl36NOOCH3CH3NOHOCH3NOROCH3HNOOCH3HNOHOHNORO哌替啶酸去甲基哌替啶消除慢，易蓄积中毒去甲哌替啶酸代谢：R=葡萄糖醛酸R=葡萄糖醛酸37NCH2CH2C6H5NCOC2H5C6H5CH2COOHCCOOHHOCH2COOH.枸橼酸芬太尼（FentanylCitrate）化学名称：N-苯基-N-[1-（2-苯乙基）-4-哌啶基]丙酰胺枸橼酸盐作用：具有高效，高亲脂性和作用时间短的特点。镇痛作用发生快，镇痛作用强于吗啡75-100倍。应用：临床用于外科手术中和手术后的镇痛药，与麻醉药合用作为辅助麻醉用药。临床上用于癌症等止痛。38制备：CH2CH2NH2CH2CH2NCH2CH2COOCH3CH2CH2COOCH3CH2CH2NOCOOCH3CH2CH2NOH2NNHCH2CH2NNCH2CH2NNHCH2CH2NNCOCH2CH3CCOOHHOCH2COOHCH2COOHCCOOHHOCH2COOHCH2COOHCH2CH2NNCOCH2CH3CH2=CHCOOCH3CH3ONaHClH2/Ni(CH3CH2CO)2OCH2CH2NNCOC2H539左旋体镇痛作用强，为μ受体激动剂，作用与吗啡相当*二、氨基酮类C6H5CCC6H5CH2CHOC2H5CH3NCH3CH3美沙酮NCH3H3CCH3OCH2CH3OCH2CH3OH3CN美沙酮构象哌替啶构象40NH3COCH3CH3CH3OCH3OH3CCH3NH3CO右丙氧芬右丙氧芬的构象也称达尔丰，其右旋体具有活性，镇痛作用为吗啡的1／15。41代表药物：盐酸美沙酮（Methad