生物技术制药概论-绪论.ppt

生物技术制药BiotechnologicalPharmaceutics课程简介本课程讲授生物技术药物的基础知识和常见的几类生物制药技术，并介绍生物制药技术的一些新进展及生物制药行业的发展趋势先修课程生物化学、微生物学、基因工程、细胞工程、免疫学、生物反应工程、生物分离工程、仪器分析、文献检索课程内容生物技术药物概论生物技术制药的方法发酵工程制药酶工程制药基因工程制药教学参考书参考教材夏焕章，熊宗贵主编，生物技术制药(第二版)，高等教育出版社，2006姚文兵主编，生物技术制药概论(第二版)，中国医药科技出版社，2010科学技术部社会发展科技司编，生物医药发展战略报告——技术篇，科学出版社，2009WalshG.著，宋海峰等译，生物制药学(原著第二版)，化学工业出版社，2006何华，焦庆才编，生物药物分析，化学工业出版社，2003生物技术制药BiotechnologicalPharmaceutics第一课生物技术制药概论生物技术制药概论主要内容现代生物技术的发展及其含义生物技术药物：概念、类型、特点世界各国及中国对生物技术制药的研究和发展现状要求熟悉生物制药的基本概念掌握生物技术药物的特点对世界生物技术行业及制药产业的发展现状有一个大致的了解生物技术制药概论生物技术现代生物技术现代生物技术自然更新组织培养与提取酿造技术人工育种基因工程酶工程细胞工程发酵工程现代生物技术包括四个方面：（1）基因工程：生物遗传物质——核酸的分离、提取、体外剪切、拼接重组以及扩增与表达等技术。（2）细胞工程：细胞（也包括器官或组织）的离体培养、繁殖、再生、融合及细胞核、细胞质及染色体与细胞器（如线粒体、叶绿体等）的移植与改建等操作技术。（3）酶工程：利用酶，借助固定化、生物反应器和生物传感器等新技术、新装置，高效优质地生产特定产品的技术。（4）发酵工程（微生物工程）：给微生物提供最适宜的发酵条件以生产特定产品的技术。生物技术的依据和出发点：生物有机体的种种机能，是生物在生长、发育与繁殖过程中进行物质合成、降解和转化的能力（即利用其新陈代谢的能力）核心基础：基因工程和细胞工程“工程菌株”或“工程细胞株”使酶工程或发酵工程生产出更多、更好的产品，发挥出更大的经济效益。酶工程和发酵工程现代生物技术产业化，特别是发展大规模生产的最关键环节。二、现代生物技术的优越性（一）不可取代性植物品种改良杂交育种基因工程改良品种基因资源的来源可不受限制牛(猪)生长激素基因鱼生长、发育快，体重速增人血红蛋白基因猪体内生产人的血红蛋白，分离，可作为人血液的替代物。生长激素释放抑制因子（抑制生长激素不合时宜的分泌，“肢端肥大症”的特效药）50万个羊脑5mg样品，化学法300多美元/5mg基因工程7.5升大肠杆菌发酵5mg,成本几十美分。（二）快速、精确试剂盒有效的早期诊断（遗传病、病毒引起的疾病和癌症等）。McAb检查妇女妊娠比用抗血清法检查提高了灵敏度，怀孕后8天得知，准确率100％（三）低耗、高效“酶”催化化学效应，无需高温、高压和强酸碱等→大大降低成本和能耗。例：L-苹果酸生产（生物技术）产氨短杆菌→收集菌体→固定化细胞→→L-苹果酸原理：延胡索酸→L-苹果酸成本比化学合成降低几十倍。人生长激素（治疗侏儒病）一个患者每年需用量50个死人的垂体中提取基因工程生产价格为1／4提取，不需依赖死人脑。（四）副产物少、不良反应小、安全性好疫苗的生产常规方法用血液，成本高，可带来病毒感染的危险性。现代生物技术用大肠杆菌如乙肝疫苗，凝血因子等→大大改进使用的安全性。生物技术制药概论现代生物技术发展大事记年代主要发现和进展1953Watson和Crick阐明了DNA的双螺旋结构1958分离得到DNA聚合酶I，并在试管内制得人工DNA1960发现mRNA，并阐明了mRNA在蛋白质合成中的作用1966破译遗传密码1967分离得到DNA连接酶1970分离出第一个限制性内切酶1971第一次用限制性内切酶和连接酶获得重组DNA1972合成了完整了tRNA基因1974Boyer和Cohen建立了DNA重组技术1975Kohler和Milstein建立了单克隆抗体技术1976DNA测序技术诞生1978Genentech公司在大肠杆菌中表达出胰岛素生物技术制药概论现代生物技术发展大事记年代主要发现和进展1981第一个单克隆抗体诊断试剂盒在美国被批准使用1981第一台商业化生产DNA自动测序仪诞生1982用DNA重组技术生产的第一个动物疫苗在欧洲获得批准1983基因工程Ti质粒用于植物转化1988PCR（聚合酶链式反应）技术诞生1990美国批准第一个体细胞基因治疗方案1997英国培养出第一只克隆羊多莉1998美国批准艾滋病疫苗进行人体实验2001人类基因组草图完成2003世界上第一个正式批准的基因治疗药物重组腺病毒-p53注射液在中国上市2008人类将表皮细胞激活为干细胞生物技术制药概论什么是生物技术药物（biopharmaceutics）广义：所有以生物质为原料制取的各种生物活性物质及其人工合成类似物，以及通过现代生物技术制得的药物狭义：利用生物体、生物组织、细胞及其成分，综合应用化学、生物学和医药学各学科原理和技术方法制得的用于预防、诊断、治疗和康复保健的制品特指：采用DNA重组技术或其他现代生物技术研制的蛋白质或核酸类药物重组蛋白、人工抗体、基因工程疫苗等生物技术制药概论生物技术制药概论生物技术药物的四大类型基因重组药物多肽、蛋白质利用DNA重组技术制取基因药物核酸类药物，主要用于基因治疗天然产物来源于陆生或海洋的动物、植物和微生物合成的、半合成的生物技术药物以天然产物为母体经过化学修饰或全合成而得生物技术制药概论生物技术药物的主要特点剂量小，活性高分子结构复杂，分子量一般较大稳定性较差，易失活或分解，体内半衰期短具有种属特异性具有免疫原性分析检验的特殊性生物技术制药概论生物技术药物与化学药物的区别比较项目化学药物生物技术药物生产方法一般通过化学合成合成路线长，总产率较低生物体合成或生物技术合成生物转化效率较高相对分子质量大多1,000小分子：100～1,000大分子：100,000分子结构一般较简单容易用特定的结构式表示大多较复杂部分药物难以用结构式准确表示化学稳定性相对较好对光、热、pH敏感大多易失活或降解疗效和特异性疗效较好特异性不高，副作用较强疗效较好特异性高，副作用一般较小免疫原性一般不显著较显著代表药物阿司匹林（aspirin）重组人胰岛素（insulin）（51aa，5.8kDa，由A、B两条肽链通过两个二硫键连接）OCOCH3COOH生物技术制药概论生物技术药物的功能用途治疗疾病疑难病例——如免疫系统异常遗传病例——基因治疗疾病预防疫苗、基因工程疫苗类毒素疾病诊断诊断试剂盒诊断试纸膜生物传感器生物技术制药概论美国已上市销售的常用生物技术药物中文名英文名胰岛素Insulin人生长激素rhGH干扰素rhIFN-,rhIFN-,rhIFN-,rhIFN-白细胞介素rhIL2粒细胞集落刺激因子rhG-CSF粒细胞巨噬细胞集落刺激因子rhGM-CSF红细胞生成素rhEPO组织溶纤原激活剂rhTPA生长激素Somatotropin促生长素Somatopin生物技术制药概论美国已上市销售的常用生物技术药物中文名英文名抗血友病因子VIIIFactorVIII葡糖脑苷酶Glucocerebrosidase脱氧核糖核酸酶Dornase乙型肝炎疫苗HepatitisBvaccine甲型肝炎疫苗HepatitisAvaccine体内用单克隆抗体MAB,bloodclots,MAB,kidneyMAB,diaginject鼠单克隆抗体MurineMAB生物技术制药概论我国已批准上市的基因工程药物药品名生产企业适应症rhIFN1b(外用)rhIFN1brhIFN2a长春生研所上海生研所深圳科兴长春生研所长生药业三生药业病毒性角膜炎HBV，HCV等HBV，HCV尖锐湿疣，疱疹等HBV，HCVHBV，HCVrhIFN2brhIFN1b新大洲药业里亚哈尔华立达安科华新上海生研所克隆丽珠生物工程HBV，HCVHBV，HCVHBV，HCVHBV，HCVHBV，HCV类风湿类风湿类风湿生物技术制药概论我国已批准上市的基因工程药物药品名生产企业适应症rhIL2(白细胞介素)长春生研所长春药业四环制药华新三生药业深圳科兴中华合通金丝利康利制药癌症辅助治疗癌症辅助治疗癌症辅助治疗癌症辅助治疗癌症辅助治疗癌症辅助治疗癌症辅助治疗癌症辅助治疗癌症辅助治疗rhG-CSF杭州九源化疗生白细胞rhGM-CSF厦门特宝化疗生白细胞rSK(链激酶)医大实业心肌梗塞、溶栓rhEPO华欣永铭维沃再生障碍性病血再生障碍性病血hEGF珠海东大创伤、烧伤生物技术制药概论我国已批准上市的基因工程药物药品名生产企业适应症人胰岛素通化东宝糖尿病治疗Anti-CD3鼠源单抗武汉生研所抑制移植排斥[11]肿瘤细胞核嵌合抗体注射液*上海华晨肿瘤治疗乙肝疫苗深圳康泰乙肝预防北京生研所乙肝预防华北制药乙肝预防痢疾疫苗*兰州生研所痢疾预防军事医学研究院痢疾预防霍乱疫苗*军事医学研究院霍乱预防重组腺病毒-p53注射液*深圳赛百诺肿瘤治疗生物技术制药概论一些生物技术药物的年产值商标（公司）产品描述适应症年销售额(亿美元)Procrit(Amgen/Johnson&Johnson)促红细胞生成素贫血症27Epogen(Amgen)促红细胞生成素贫血症20IntronA(ScheringPlough)干扰素白血病14Neupogen(Amgen)集落刺激因子嗜中性粒细胞减少症12Avonex(Biogen)干扰素多发性硬化症8Embrel(Immunex)单克隆抗体类风湿关节炎7Betasteron(Chiron/ScheringPlough)干扰素多发性硬化症6Cerezyme(Genzyme)葡萄糖脑苷酯酶戈谢病5生物技术制药概论全球著名的生物制药公司Genentech（基因泰克）公司世界上第一家生物技术制药公司1976年由Boyer和Swanson共同创建，总部设在美国旧金山1977年公司通过E.coli.表达出重组生长激素抑制素1982年，该公司生产的重组人胰岛素正式获批上市，成为第一种用DNA重组技术生产的药品上市的生物药品涉及激素类、重组蛋白类、抗体、溶栓药物等多个种类的数十种药物2008年销售总额达134.18亿美元2009年Genentech被Roche（罗氏）公司完全收购生物技术制药概论全球著名的生物制药公司Amgen（安进）公司创立于1980年，总部位于美国加州ThousandOaks1988年，第一个产品重组人红细胞生成素EPO获美国FDA批准，用于治疗慢性肾功能衰竭引起的贫血和HIV感染治疗的贫血1991年，第二个产品重组粒细胞集落刺激因子G-CSF获美国FDA批准，其适应证为肿瘤化疗引起的嗜中性白细胞减少症2001年，收购了Immunex制药公司2009年，Amgen公司销售总额达147亿美元，其中约1/4投入研发目前全球最大的生物技术制药公司生物技术制药概论全球著名的生物制药公司Biogen（生物基因）公司1978年成立于瑞士日内瓦，是欧洲第一家生物制药企业主要产品有干扰素系列产品Avonex、肿瘤单抗药Rituxan、乙肝疫苗Engerix、凝血酶抑制剂Angiomax等2003年，Biogen公司与Idec制药公司兼并，成为世界第三大生物制药公司2006年净收入26.9亿美元2007年Biogen公司被美国最大的生物技术公司之一ImClone的董事会主席CarlIcahn收购生物技术制药概论世界生物技术制药的研究和发展现状全球生物技术药物年销售额的增长（截至2004年）1993199419951996199719