结直肠癌的精准治疗选择

结直肠癌的精准治疗选择从KRAS到RAS突变的意义BRAF突变对治疗选择的影响HER2扩增的临床价值个体化免疫治疗进展目录从80405看肿瘤部位对生存的影响*对生物学、化疗方案、既往辅助治疗、既往放疗、年龄、性别、伴随疾病、原发部位、肝转移进行校正VenookA,etal.2016ASCOAbstract3504.OS差异显著达19.3月！KRASwtN=1025右侧中位OS(月)左侧中位OS(月)HR(95%CI)(校正)P(校正)所有患者19.433.31.55(1.32,1.82)0.0001Cet16.736.01.87(1.48,2.32)0.0001BV24.231.41.32(1.05,1.65)0.01生物学原发部位HR(95%CI)P(校正)任何治疗OS和PFSCetv.Bev；左侧Cetv.Bev；右侧1.53(1.13,2.08)Pint=0.005Cetv.BevOS左侧0.82(0.69,0.96)P=0.01Cetv.BevOS右侧1.26(0.98,1.63)P=0.081.00.80.60.40.2060800.02040生存率随访时间(月)贝伐珠单抗西妥昔单抗右侧原发1.00.80.60.40.20601000.0204080生存率随访时间(月)贝伐珠单抗西妥昔单抗左侧原发CMS1和CMS3亚型多见于右半结肠癌从CMS看肿瘤部位差异背后的分子事件CMS1MSI免疫性CMS2典型性CMS3代谢性CMS4间叶细胞性14%37%13%23%MSI,CIMP高，高突变性SCNA高KRAS突变SCNA高BRAF突变代谢紊乱免疫渗透和活化WNT和MYC活化间质渗透，TGFB活化，血管再生mCRC患者中常见的突变基因1.Neumannetal.PatholResPract2009;2.Schirripaetal.IntJCancer2015;3.Normannoetal.AnnOncol2015;4.Koopmanetal.BrJCancer2009;5.DeRoocketal.LancetOncol2011;6.Laurent-Puigetal.JClinOncol20097.Naccarati.Mutagenesis2012;8.Roche.Dataonfile;9.GuinneyJetal,NatMed.2015Nov;21(11);1350-6.10.SchragDetal,presentedat2016ASCOAnnualMeetingAbs3505.6%50%20%20%4%10%6%39%94%50%80%80%96%90%94%61%0%20%40%60%80%100%MTWTKRAS1NRAS2BRAF3MMR-deficient4PIK3CA5PTEN6TP537HER28从KRAS到RAS突变的意义BRAF突变对治疗选择的影响HER2扩增的临床价值个体化免疫治疗进展目录从KRAS到RAS：目前临床遵循的mCRC分子标志物检测位点SrcPIP2PI3KPIP3RASRAFMEKERKPTENAKTp70s6kMTORRictorMTORRaptorEGFTGF-HB-EGF上皮调节蛋白EGFR(HER1)生长因子基因转录RAS突变KRAS外显子1外显子2外显子3外显子412135961117146NRAS外显子1外显子2外显子3外显子412135961117146AdaptedfromSiena,etal.JNCI2009全RAS检测：突变患者比例进一步增加到53%随机研究中5,000患者的荟萃分析增加个体化治疗的可能性→增加疗效Sorich,etal.AnnOncol2015KRASWT58%KRASMT42%RASMT53%RASWT47%RAS突变：EGFR抑制剂负向预测因子亚组西妥昔单抗+FOLFOX4nFOLFOX4nORR比值比(95%CI)p-值PFS时间HR(95%CI)p-值OS时间HR(95%CI)p-值RASWT384957.9vs28.63.33(1.36–8.17)p=0.008412.0vs5.80.53(0.27–1.04)p=0.061519.8vs17.80.94(0.56–1.56)p=0.80任何RASMT927537.0vs50.70.58(0.31–1.08)p=0.08655.6vs7.81.54(1.04–2.29)p=0.030913.5vs17.81.29(0.91–1.84)p=0.1573其他RASMT151653.3vs43.81.50(0.34–6.53)p=0.597.5vs7.40.77(0.28–2.08)p=0.6018.4vs17.81.09(0.44–2.68)p=0.86OPUS研究亚组西妥昔单抗+FOLFIRInFOLFIRInPFS时间HR(95%CI)p-值OS时间HR(95%CI)p-值ORR比值比(95%CI)p-值RASWT17818911.4vs8.40.56(0.41–0.76)p=0.000228.4vs20.20.69(0.54–0.88)p=0.002466.3vs38.63.11(2.03–4.78)p0.0001任何RASMT2462147.4vs7.51.10(0.85–1.42)p=0.4716.4vs17.71.05(0.86–1.28）p=0.6431.7vs36.00.85(0.58–1.25)p=0.40其他RASMT32317.2vs6.90.81(0.39–1.67)p=0.5618.2vs20.71.22(0.69–2.16)p=0.5034.4vs35.51.02(0.33–3.15)p=0.97CRYSTAL研究1.VanCutsem,etal.JCO2012.Ciardiello,etal.ASCO20143.Bokemeyer,etal.AnnOncol20114.Bokemeyer,etal.ASCO2014(K)RAS突变患者接受EGFR抑制剂OS不优于单纯化疗EGFR抑制剂仅用于RASWTmCRCSorich,etal.AnnOncol2015随机研究中5,000患者的荟萃分析2002040820050181CRYSTALOPUSPICCOLOPRIME总结2135934601671485481.06(0.79–1.42)0.91(0.76–1.10)1.05(0.86–1.28)1.29(0.91–1.84)1.22(0.85–1.76)1.21(1.01–1.45)1.08(0.97–1.21)p=0.14N研究OS危险比(95%CI)任何RASMT0.512不有利于西妥珠单抗/帕妥珠单抗有利于西妥珠单抗/帕妥珠单抗1844863971361034401.02(0.75–1.39)0.94(0.76–1.15)1.03(0.83–1.28)1.29(0.87–1.91)1.05(0.69–1.61)1.15(0.94–1.41)1.05(0.95–1.71)p=0.32NKRAS外显子2MT0.512不有利于西妥珠单抗/帕妥珠单抗有利于西妥珠单抗/帕妥珠单抗OS外显子(95%CI)Inceetal.JNCI2005;IFL+bevacizumabIFL+placebo不论RAS状态：VEGF抑制剂均有获益1.00.80.60.40.20.00510152025Months5.59.37.413.5K-Ras突变型(n=78,34/44)K-Ras野生型(n=152,67/85)1.00.80.60.40.20.0MonthsHR=0.41(95%CI:0.24–0.71)p=0.0008HR=0.44(95%CI:0.29–0.67)p=0.0001Proportionprogression-freeProportionprogression-free0510152025PFS13.619.917.627.7MonthsMonths1.00.80.60.40.20Proportionsurviving1.00.80.60.40.20ProportionsurvivingHR=0.69(95%CI:0.37–1.3)p=0.25HR=0.58(95%CI:0.34–0.99)p=0.04K-Ras突变型(n=78,34/44)K-Ras野生型(n=152,67/85)051015202530051015202530OSAVF2107g研究CALGB80405研究:在RAS野生型患者中应用贝伐珠单抗与EGFR抑制剂OS获益相当Lenz,etal.ESMO20141224364860729631.232.0841.00.60.40.200.8OS预估0贝伐珠单抗+CT(n=256;178个事件)西妥昔单抗+CT(n=270;177个事件)HR=0.9(95%CI:0.7–1.1)p=0.40时间(月)欧盟药监局(EMA)发布的mCRC靶向药物的适应症EGFR抑制剂适应症修改——基于RAS状态2013年陆续修改EGFR抑制剂适应症：仅用于RAS野生型患者2005年贝伐珠单抗在欧盟获许的适应症：可用于ITT人群从KRAS到RAS突变的意义BRAF突变对治疗选择的影响HER2扩增的临床价值个体化免疫治疗进展目录结直肠癌中的BRAF突变CRC中BRAF的突变率5%-20%导致构成活化与细胞增殖与KRAS突变无重叠预后更差单纯RAF抑制剂无效RasRaf*MEKERK增殖存活Normannoetal.AnnOncol.2015Aug;26(8):1710-4.BRAF检测：突变患者比例进一步增加到60%Sorich,etal.AnnOncol2015Sridharan,etal.Oncology2014VanCutsem,etal.AnnOncol2014随机研究中5,000患者的荟萃分析接近7%mCRC存在BRAF突变KRASWT58%KRASMT42%RAS/BRAFMT60%RAS/BRAFWT40%BRAF突变状态对抗EGFR抗体治疗的mCRC患者结局的临床影响一项BREAC研究的分析(综合癌症基因组学的抗EGFR单抗生物标志物研究)YukiS,etal.2015ASCOAbstract11038.BREAC是一项评估EGFR抑制剂治疗mCRC患者新的生物标志物的多中心回顾性研究根据扩大RAS和BRAF突变状态评估PFS、OS和缓解率探索性队列2008年9月-2010年5月推导队列2010年6月-2012年6月超级缓解者(CR,PR,长期SD)未缓解者(首次评估即为PD)KRAS外显子2WT或未知mCRCFU/伊立替康/奥沙利铂治疗失败后接受抗EGFRmAb(N=184)KRAS,NRAS,BRAF及28个其他候选的生物标志物进一步收集样本并测序目标基因BREAC研究BREAC研究：无进展生存和总生存RAS/BRAF野生型RAS/BRAF突变RAS野生型RAS/BRAFv600E野生型RAS突变BRAFV600E突变BRAF其他突变N94561101014097中位PFS(月)5.92.15.25.82.11.62.4中位OS(月)14.56.413.914.36.34.68.1RR(%)31.91.827.329.72.500HR3.49P0.001HR2.14P0.001YukiS,etal.2015ASCOAbstract11038.PFS1.00.80.60.40.20.006121824303642RAS/BRAF600野生RAS/BRAF野生RAS野生BRAF其他突变BRAFV600E突变RAS突变941011107940状态NPFS时间(月)OS061218243036421.00.80.60.40.20.0RAS/BRAF600野生RAS/BRAF野生RAS野生BRAF其他突变BRAFV600E突变RAS突变941011107940状态NOS时间(月)BRAF突变的患者临床