3D-QSAR

三维定量构效关系3D-QSAR报告人：郑小娇学号：2015061133D-QSAR基本原理2QSAR简介13D-QSAR的研究方法33D-QSAR的应用4ContentsQSAR简介QSAR简介定量构效关系(QSAR)QSAR是一种借助分子的理化性质参数或结构参数，以数学和统计学手段定量研究有机小分子与生物大分子相互作用、有机小分子在生物体内吸收、分布、代谢、排泄等生理相关性质的方法。QSAR可用来预测化学品在环境中的暴露水平，同时又可以对其生物活性做出评价。QSARQSAR-Traditional(2D)QSAR-Modern(3D)二维定量构效关系(2D-QSAR)Hansch方法free-wilson方法三维定量构效关系（3D-QSAR)比较分子场方法（CoMFA）比较分子相似性方法(CoMSIA)分子形状分析（MSA)3D-QSAR三维定量构效关系（3D-QSAR）三维定量构效关系是引入了药物分子三维结构信息进行定量构效关系研究的方法，这种方法间接地反映了药物分子与大分子相互作用过程中两者之间的非键相互作用特征，相对于二维定量构效关系有更加明确的物理意义和更丰富的信息量。3D-QSAR理论基础分子的形状在一定程度上影响着其生物活性，分子的活性构象是研究其3D-QSAR的关键。药物分子与受体之间的相互作用是借助可逆的、非共价结合的弱作用力实现的，如静电引力，疏水作用，氢键，范德华力。利用数学模式对药物的化学结构信息（如各种取代基参数，拓扑指数以及量子化学与分子力学计算参数）与其生物活性之间的关系进行定量分析，找出结构与活性间的量变规律，然后根据这种规律及未知化合物的结构预测未知化合物的性能。3D-QSAR基本原理3D-QSAR研究方法3D-QSARCoMFACoMSIAMSAQSAR-3D-QSAR-CoMFAComparativeMolecularFieldAnalysis(比较分子场分析)该方法分析药物分子周围的作用势场分布，把势场与药物分子的生物活性定量联系起来，用以推测靶点的某些性质，并可依此建立其作用模型来设计新的化合物，定量的预测其活性强度。QSARwithCoMFA基本假设：I.药物与受体之间没有形成共价键，只有非键相互作用II.药物活性的改变与立体场或（和）静电场的改变相关QSARwithCoMFACoMFA的计算步骤数据集设计3D构象生成手动分子叠合分子场计算计算生成模型分析结果并预测活性CoMFA注意：分子的叠加时首先必须保证所有分子在三维网格中取向一致，通常以活性最大的化合物的最优构象作为模板，其余分子都和模板分子骨架上的相应原子重叠。CoMFA建立网格，计算分子场效应偏最小二乘法分布CoMFA分析流程图CoMFA用三维等势线系数图显示QSAR方程，通过等势图，可以判断空间中哪些位置分子场的变化会与活性变化是相关的。立体场：绿色和黄色区域表示立体因素对活性的影响，在绿色区域增大取代基体积，活性增加，黄色区域相反静电场：红色和蓝色区域表示电性因素对活性的影响，在红色区域增加吸电基，活性增强，蓝色区域相反。QSAR-3D-QSAR-CoMSIACoMSIA:ComparativeMolecularSimilarityIndicesAnalysis比较分子相似性指数分析CoMSIA是CoMFA的扩展方法，同样需要分子活性构象的选择、分子叠合、建立空间场范围以及数据相关等过程，活性构象的选择、分子的叠合方式也同样会显著地影响模型的预测能力。QSARwithCoMSIA•基本假设相同--药物与受体之间没有形成共价键，只有非键相互作用--药物分子活性的改变与由场表征的分子性质的改变相关•数据处理方法相同pKi=B(D1)+C(D2)++...APLSQSARwithCoMSIA•场的计算公式不同--CoMSIA在计算探针原子或基团与分子之间的相互作用时采用了与距离相关的高斯函数形式。采用高斯函数形式，可以有效的避免在传统的CoMFA方法中由静电场和立体场的函数形式所引起的缺陷。由于分子场能量在格点上的迅速衰减，不在需要定义能量的截断值。QSARwithCoMSIA•分子场采用5种不同的相似性场计算立体场静电场疏水场氢键给体场氢键受体场•由于力场考虑更全面，三维构效模型更优，在一般情况下，CoMSIA会得到更加满意的3D-QSAR模型。案例：采用CoMSIA方法对凝血酶抑制剂进行QSAR研究改造后的抑制剂(以蓝色显示的化合物)，亲和力增加了100倍CoMSIA立体场绿色：增加体积会增强活性黄色：减少体积会增强活性疏水场蓝色：增加疏水基团能增强活性红色：增加亲水基团能增强活性CoMSIA方法对凝血酶抑制剂进行QSAR改进CoMSIA国外CADD应用实例国内药物设计成功实例