影响肾上腺素能神经系统的药物

药物化学第八章影响肾上腺素能神经系统的药物DrugsAffectingAdrenergicReceptor•掌握拟肾上腺素药和抗肾上腺素药的分类、代表药物以及临床应用；肾上腺素、盐酸麻黄碱、盐酸可乐定、沙丁醇胺、盐酸哌唑嗪、盐酸普萘洛尔、酒石酸美托洛尔以及拉贝洛尔的化学结构、理化性质、体内代谢、药理特点和用途；拟肾上腺素药物、β受体拮抗剂的构效关系。•熟悉肾上腺素能受体的分类、分布以及其生理效应；去甲肾上腺素和肾上腺素在人体内的生物合成途径；具有儿茶酚结构的肾上腺素能药物的代谢特点；异丙肾上腺素、甲基多巴、间羟胺、克伦特罗、酚妥拉明、多沙唑嗪、噻吗洛尔、阿替洛尔等药物的化学结构、药理特点和用途；各类典型药物的合成路线。•了解β受体拮抗剂的研究历史；麻黄碱类化合物的使用管理。学习目标肾上腺素受体的分类、分布及生理效应受体类型分布生理效应α1血管平滑肌、扩瞳肌、心脏及肝脏、心脏效应细胞、毛发运动平滑肌皮肤、黏膜和内脏血管收缩；心肌收缩力增强；血压上升；散瞳α2突触前膜，中枢突触后膜、血管平滑肌、血小板、脂肪细胞抑制去甲肾上腺素释放，血压下降；血小板聚集，抑制脂肪分解β1心脏、肾小球旁系细胞、脑干心肌收缩力增强，心率加快，血压上升；脂肪分解加快β2支气管和血管平滑肌、骨骼肌、子宫肌、胃肠道、肝脏支气管和血管扩张、促进骨骼肌摄取钾；糖原分解加快β3脂肪细胞脂肪分解•G蛋白耦联受体（GPCRs）是一大类膜蛋白受体的统称，其共同点是立体结构中都有七个跨膜α螺旋。•G蛋白耦联受体能结合细胞周围环境中的化学物质，以及被非化学性的刺激源激活，从而激活细胞内的一系列信号通路，参与众多生理过程。•与G蛋白耦联受体相关的疾病为数众多，大约40%的现代药物都以G蛋白耦联受体作为靶点。•2012年两位美国科学家罗伯特·莱夫科维茨（RobertJ.Lefkowitz）和布莱恩·克比尔卡（BrianK.Kobilka）因“G蛋白耦联受体研究”获得诺贝尔化学奖。知识链接——G蛋白耦联受体影响肾上腺素能神经系统药物•拟肾上腺素药物•α、β肾上腺素受体混合激动剂•α肾上腺素受体激动剂•β肾上腺素受体激动剂•抗肾上腺素药物•α肾上腺素受体拮抗剂•β肾上腺素受体拮抗剂α、β肾上腺素受体混合激动剂第一节拟肾上腺素药物α肾上腺素受体激动剂β肾上腺素受体激动剂一、α、β肾上腺受体混合激动剂•α、β肾上腺受体激动剂对肾上腺能受体无选择性激动作用，可间接或直接作用于α受体和β受体产生激动效应。•代表药物有多巴胺、肾上腺素和麻黄碱。•肾上腺素（adrenaline）可直接激动α、β受体；麻黄碱（ephedrine）可促进肾上腺素能神经末梢释放递质，间接产生拟肾上腺素作用。肾上腺素（adrenaline）•化学名为（R）-4-[2-（甲氨基）-1-羟基乙基]-1,2-苯二酚（4-[(1R)-1-hydroxy-2-(methylamino)ethyl]-1,2-benzenediol）。•本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭、味苦。在水中极易溶解，乙醇、三氯甲烷、乙醚、脂肪油或挥发油中不溶，在矿盐或氢氧化钠中易溶。饱和水溶液显弱碱性反应。mp.211~212℃（分解），其盐酸盐mp.157℃，酒石酸盐mp.147~154℃。比旋光度为-50.0~-53.5（c=4，1mol/L盐酸）。肾上腺素——稳定性•本品在中性或碱性水溶液中不稳定，遇碱性肠液可分解，故口服无效。•由于结构中含有邻二酚结构，具有较强的还原性，与空气或日光接触易氧化变质，生成红色的肾上腺素红，进而聚合成棕色多聚体而失效，故在做制剂时，加入焦亚硫酸等抗氧剂，可防止氧化。•储存时，应避光及避免与空气接触。n肾上腺素——体内合成•体内肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺均在突触前神经细胞内合成。•酪氨酸经酪氨酸羟化酶将苯环上3位羟化生成多巴，再由芳香氨基酸脱羧酶将多巴脱羧生成多巴胺。在多巴胺β-羟化酶作用下生成去甲肾上腺素，在肾上腺髓质由苯乙醇胺-N-甲基转移酶作用下发生甲基化生成肾上腺素。•其中酪氨酸的羟化是全过程的限速步骤。肾上腺素——代谢特征•本品体内的代谢失活主要受儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）和单胺氧化酶（MAO）的催化，分别发生苯环3-羟基的甲基化反应和侧链末端氨基的氧化脱除。•产物经醛糖还原酶（AR）和乙醛脱氢酶（AD）的作用继续转化，最终生成3-甲氧基-4-羟基苯乙醇酸和3-甲氧基-4-羟基苯乙二醇。肾上腺素——合成•肾上腺素的合成以邻苯二酚为原料，在氧氯化磷存在下与氯乙酸缩合引入氯代乙酰基，再经甲胺胺化生成肾上腺素酮，羰基经催化氢化还原成羟基，用d-酒石酸拆分即可制得左旋肾上腺素。肾上腺素——药理及临床应用•本品为内源性活性物质，具有较强的兴奋α受体及β受体作用，使心肌收缩力加强，心率加快，使皮肤黏膜及内脏小血管收缩，但冠状血管和骨骼肌血管扩张。•临床主要用于过敏性休克，抢救心脏骤停和支气管哮喘，还可用于鼻黏膜和牙龈出血。与局部麻醉药合用，可减少其毒副作用及手术部位的出血。案例：某患者做青霉素皮试时出现头昏眼花、心悸胸闷、脉搏细微等过敏症状。迅速给予1‰肾上腺素2mg心内注射，患者感心悸更甚，复在三角肌部位注射肾上腺素8mg，随后出现心率180次/分，血压190/120mmHg，神志模糊，呼吸困难，口唇发绀，咳嗽、吐大量粉红色泡沫样痰等症状，急转院。诊断为：①肾上腺素过量并急性肺水肿；②休克。试分析出现以上症状的原因和应采取的相应措施。案例分析：肾上腺素为常用急救药物，小剂量时兴奋中枢神经系统，可用于治疗过敏性休克；大剂量时兴奋中枢神经的同时还会引起惊厥，并能抑制呼吸中枢；超大量时，可致急性肺水肿。因此必须严格控制用量和给药速度，采取的紧急措施应包括快速降低血压以及心室颤动者，首选非同步直流电击除颤。分析盐酸麻黄碱（ephedrinehydrochloride）•化学名为（1R，2S）-2-甲氨基-1-苯丙烷-1-醇盐酸盐（(1R,2S)-2-methylamino-1-phenylpropanol-1-olhydrochloride），又名盐酸麻黄素。•本品为白色针状结晶或结晶性粉末，无臭，味苦。在水中易溶（1：4），乙醇中溶解（1：17），在三氯甲烷和乙醚中不溶。mp.217~222℃，水溶液呈左旋性，比旋光度-33.0~-35.5°（c=5，H2O）。麻黄碱——稳定性•本品无儿茶酚结构，化学性质较稳定，其水溶液遇空气、光或热不易被破坏。•本品具有氨基醇结构，其水溶液遇硫酸铜试液及氢氧化钠溶液显紫红色；可被高锰酸钾、铁氰化钾等氧化生成苯甲醛和甲胺，前者具特臭，后者可使红色石蕊试纸变蓝。麻黄碱——光学异构体•含有两个手性中心，四个光学异构体，分别为（－）-麻黄碱、（＋）-麻黄碱、（－）-伪麻黄碱和（＋）-伪麻黄碱。•1R，2S-（－）-麻黄碱作用最强，有直接激动α和β受体和间接促进释放肾上腺素的作用。1S，2R-（＋）-麻黄碱仅有间接作用；伪麻黄碱拟肾上腺作用较弱，而且只有间接作用，中枢副作用较小，广泛用于减轻鼻充血，是许多复方感冒药的主要成分。•冰毒，即去氧麻黄碱。最初作为药物用于哮喘、嗜睡等疾病的治疗；因原料易得，制备简单而成为主要的毒品之一。冰毒具有欣快、警觉及抑制食欲之作用，重复使用会成瘾；长期使用导致器官性脑症候群，有高血压及脑中风等危险。•摇头丸是亚甲基双氧安非他明及其类似物的统称。因服用后可即兴随音乐剧烈摆动头部而不觉痛苦而得名。90年代初流行于欧美，服用后表现为活动过度、情感冲动、偏执妄想、自我约束力下降以及有幻觉和暴力倾向，具有很大的社会危害性。•均按我国第一类精神药品进行管理。知识链接——冰毒与摇头丸二、α肾上腺受体激动剂•α受体激动剂按照对受体作用的选择性不同，可分为α1受体激动剂、α2受体激动剂和非选择性α受体激动剂三类。•α1受体激动剂可收缩周围血管，外周阻力增加，血压上升，临床主要用于治疗低血压和抗休克。•α2受体主要分布在去甲肾上腺素能神经的突触前膜上，受体激动时可反馈抑制去甲肾上腺素的释放，具有较强的降血压作用，α2受体激动剂临床主要用于治疗高血压。。•根据作用特性与分布不同，α1受体又分为α1A、α1B、和α1D三种亚型：α1A受体亚型主要分布在脑、心脏、血管、肝、输精管、肾上腺,少量分布在肾脏、前列腺;相对于其他组织,α1B受体亚型在脑、心脏分布较高,α1D受体亚型在脑分布较高。。•α2受体分为α2A、α2B、和α2C三种亚型：这三种亚型的结构和功能上重要的区域是保守的,但各亚型间氨基酸同源性仅50%。α2A广泛分布在中枢神经系统和外周组织;α2B主要分布在外周组织,肾脏组织中表达较高;α2C主要分布在中枢神经系统,肾脏组织中有少量表达。知识链接——α受体亚型及主要分布药物名称药物结构作用受体药理特点与用途甲氧明methoxamineα1本品具有收缩周围血管的作用，作用较去甲肾上腺素弱而持久，常用于外科手术，以维持或恢复动脉压，尤其适用于脊锥麻醉而致的血压降低及外科手术所致的低血压间羟胺metaraminolα1本品升压作用比去甲肾上腺素稍弱但较持久，适用于各种休克及手术时低血压去氧肾上腺素phenylephrineα1本品有明显的收缩血管作用，作用与去甲肾上腺素相似但弱而持久。用于感染中毒性及过敏性休克，室上性心动过速，散瞳检查甲基多巴methyldopaα2本品适用于治疗肾功能不良的高血压。用于中度、重度和恶性高血压，尤适用于肾型高血压萘甲唑啉naphazolineα2本品使局部血管收缩，用于鼻黏膜充血及鼻塞莫索尼定moxonidineα2本品为可乐定的结构衍生物，可直接产生中枢性降压作用，也可使外周血管阻力下降。同时发现是咪唑啉I1受体高度亲和的选择性激动剂利美尼定rilmenidineα2本品可抑制中枢交感神经而使血压下降，也作用于外周突触前α2受体，使血浆去甲肾上腺素水平下降，而肾上腺素水平不变。用于治疗高血压。本品具有吸收迅速、完全等特点美托咪定medetomidineα2A本品用于人和动物镇静止痛。其右旋体对中枢α2受体的亲和性是可乐定的8倍，适用于重病监护治疗期间开始插管和使用呼吸机患者的镇静常用的α受体激动剂重酒石酸去甲肾上腺素（noradrenalinebitartrate）•化学名为（R）-4-（2-氨基-1-羟基乙基）-1,2-苯二酚重酒石酸盐一水合物（R-4-(2-amino-1-hydroxyethyl)-1,2-benzenediolbitartrate）。•本品为白色或几乎白色的结晶性粉末；无臭，味苦，遇光和空气易变质。易溶于水，微溶于乙醇，不溶于氯仿或乙醚。mp.100~106℃，熔融时同时分解，并显浑浊。比旋光度-10.7°（c=1.6，水）。去甲肾上腺素——代谢特征•进入体内的外源性去甲肾上腺素很快从血中消失，被去甲肾上腺素能神经摄取，从而进入心脏以及肾上腺髓质等。•其体内代谢同肾上腺素的代谢相似，被肝脏和其他组织的COMT、MAO和苯乙醇胺-N-甲基转移酶代谢而失活。•本品静脉注射或滴注96小时后，尿中本品及代谢物所占的百分率为：原形4%~16%，结合的去甲肾上腺素8%，3-甲氧基-4-羟基扁桃酸32%，结合的去甲变肾上腺素18%。去甲肾上腺素——药理及临床应用•本品氨基氮原子上无取代基，为α、β受体激动剂，但以α1受体作用为主，与肾上腺素比较，其收缩血管与升压作用较强，并反射性地引起心率减慢，但兴奋心脏，扩张支气管作用较弱。•本品用于黏膜表面、皮下或肌肉注射时因剧烈的局部血管收缩，吸收很少。•口服经肝肠循环而失效，故主要通过静脉注射给药，用于治疗各种休克。此外，口服可用于治疗上呼吸道与胃出血，效果较好。盐酸可乐定（clonidinehydrochloride）•化学名为2-[（2,6-二氯苯基）亚氨基]咪唑烷盐酸盐（2-[(2,6-dichlorophenyl)imino]-2-imidazolinehydrochloride），又名氯压定、可乐宁、催压降。•本品为白色结晶性粉末，无臭，略有甜味。溶解于水或