影响自体活性物质的药物

1/20/20201自体活性物质包括：前列腺素组胺5-羟色胺白三烯血管活性肽类（P物质、激肽类、血管紧张素、利尿钠肽、血管活性肠肽、降钙素基因相关肽、神经肽Y和内皮素）一氧化氮腺苷1/20/20202•自体活性物质共同特征：均由本身作用的靶组织形成。一般寿命短暂。•自体活性物质和循环激素区别：它是由许多组织而非特定内分泌腺产生的，不需由血液循环运送到远处的靶器官发挥作用。1/20/20203第一节膜磷脂代谢产物类药物及拮抗药一、花生四烯酸AA的代谢和生物转化1/20/20204二、前列腺素和血栓素药理作用1.血管平滑肌：PGI2扩血管，TXA2、PGF2α收缩血管。2.内脏平滑肌：3.血小板：PGI2抑制血小板聚集,TXA2促进血小板聚集4.中枢和外周神经系统1/20/20205临床应用作用广泛，半衰期短1.作用于心血管PGs类药物：PGE1前列地尔、PGI2依前列醇与依洛前列素2.抗消化性溃疡的PGs类药物：PGE1米索前列醇、恩前列素3.PGs类生殖系统药物：地诺前列酮PGE2、硫前列酮、卡前列素4.阳萎：PGE1作用类似罂粟碱，海绵体注射治疗男性勃起障碍，持续1-3小时。无循环系统副作用和海绵体损伤5.原发性肺动脉高压:静脉注射PGI2依前列醇疗效显著。1/20/20206三、白三烯及其拮抗药白三烯：又称过敏性慢反应物质（SRS-A），作用缓慢而持久。包括：LTA4、LTB4、LTC4、LTD4、LTE4、LTF4药理作用1.呼吸系统：LTC4、LTD4、LTE4收缩小气道平滑肌作用是组胺的1000倍2.心血管系统：LTC4、LTD4、LTE4血压下降3.炎症与过敏反应：LTB4参与炎症反应，LTC4、LTD4使小动脉收缩，小静脉扩张，微血管通透性增加1/20/20207白三烯拮抗药分类1.羟乙酰苯类：EPL-557122.LTD4结构类似物:扎鲁司特3.LTB4受体阻断药：VML2954.白三烯合成抑制药：齐留通1/20/20208四、血小板活化因子（PAF）血小板活化因子：是一种强效生物活性磷脂，由白细胞、血小板、内皮细胞多种细胞和组织产生。作用机制：激活磷脂酰肌醇、钙信使系统及相关蛋白激酶，使某些蛋白质发生磷酸化并产生广泛的生物学效应。1、PAF的生物效应•血小板聚集、中性粒细胞聚集和释放、产生大量活性氧、白三烯等炎症介质，引起低血压、血管通透性增加、肺动脉高压、支气管收缩、呼吸抑制、过敏反应、炎症反应等。1/20/20209•静脉注射降低外周血管阻力和降低血压；静注小剂量增加冠脉血流；大剂量减少冠脉血流；皮内注射先收缩局部血管，后形成风团和皮肤潮红。•增加血管通透性作用是组胺和缓激肽的1000倍•血小板聚集的强效诱导剂•最强效的致溃疡剂1/20/2020102、PAF拮抗药主要用于治疗哮喘、败血症休克等。•分类：分天然和合成两大类（研究中）1、天然PAF受体拮抗药：银杏苦内酯B2、天然化合物衍生的PAF受体拮抗药：MK2873、含季铵盐的PAF结构类似物：TCV3094、含氮杂环化合物:WEB20861/20/202011第二节5-羟色胺类药物及拮抗药5-羟色胺（5-HT）又名血清素。1、作为自体活性物质，约90%合成和分布于肠嗜铬细胞。2、作为神经递质，主要分布于松果体和下丘脑，参与疼痛、睡眠、体温等的调节。3、CNS的5-HT可能与精神病、偏头痛等有关。1/20/2020125-HT的受体（见表30-1）一、5-HT及其受体激动药药理作用1.心血管系统：静注数微克，引起血压的三相反应A.短暂的降压：激动5-HT3受体，心脏负性频率B.持续数分钟血压升高：激动5-HT2受体，肾肺血管收缩C.长时间的低血压：骨骼肌血管舒张2.平滑肌：激动胃肠道平滑肌5-HT2受体和肠壁内神经节细胞5-HT4受体，胃肠平滑肌收缩，支气管平滑肌收缩。3.神经系统:镇静、嗜睡、影响体温调节和运动功能。1/20/202013常见的5-HT受体激动药•舒马普坦：5-HT1D，目前急性偏头痛疗效最好的主要的药物，收缩脑内血管。新药有佐米曲普坦、那拉曲坦、雷扎曲坦•丁螺环酮、吉哌隆、伊沙匹隆：5-HT1A，有效的抗焦虑药物•西沙必利、伦扎必利：5-HT4，胃食管反流症•右芬氟拉明：5-HT，直接刺激下丘脑饱感中枢，减弱下丘脑的摄食中枢，抑制食欲，减肥治疗。优点：不影响蛋白质的摄入，没有精神兴奋作用及升血压作用，亦无成瘾性。1/20/202014二、5-HT拮抗药1.赛庚啶、苯赛啶：选择阻断5-HT2A、阻断H1受体、较弱抗胆碱、轻微中枢抑制：预防偏头痛发作及荨麻疹等，不做首选。2.昂丹司琼、多拉司琼、格拉司琼：选择阻断5-HT3，强大镇吐，癌症手术化疗的严重恶心、呕吐。3.麦角生物碱类5-HT拮抗药A、胺生物碱类，美西麦碱：偏头痛的预防；麦角新碱口服，5-HT2，产后或流产后止血；B、肽生物碱类，麦角胺：偏头痛的诊断与治疗，比舒马普坦选择性差。恶心、呕吐，腿无力、中毒后指尖和足尖麻木，心前区疼痛。1/20/202015•酮色林，口服，阻5-HT2A,阻α1，H1•氯氮平,阻断5-HT2A/2C1/20/202016一、组胺•组胺是非常重要的自身活性物质之一。•组胺主要存在于肥大细胞及嗜碱性粒细胞中。•因此，皮肤、支气管粘膜和肠粘膜中组胺浓度较高。组胺常与蛋白质结合，物理或化学等刺激能使肥大细胞脱颗粒，导致组胺释放。第三节组胺和抗组胺药1/20/202018•主要作为临床诊断药和药理研究工具药，无治疗用途。•药用的均为人工合成品。•性质不稳定，口服在消化道易被破坏。•主要影响心血管、平滑肌和腺体的分泌功能，且其作用有明显的种属特异性。1/20/202019药理作用1.对心血管的作用正性肌力作用、扩张血管、对血小板功能产生影响。可引起强而持久的血压下降，大剂量休克。其引起的血压下降需同时用H1、H2受体阻断药，才能完全取消。皮内注射组胺，特征性三重反应•局限性红斑，毛细血管扩张所致；•红斑上形成丘疹，毛细血管通透性增加所致；•丘疹周围形成红晕，小动脉扩张所致；1/20/2020202.对腺体的作用H2介导，是胃腺分泌的强剌激剂，可直接兴奋胃腺胃壁细胞与主细胞，使胃酸与胃蛋白酶分泌增加。3.对平滑肌的作用H1介导，兴奋各种平滑肌，但种属及组织差异性很大。豚鼠的支气管平滑肌最为敏感，可引起支气管强烈收缩，至窒息死亡。支气管哮喘患者及某些肺部疾病者对组胺很敏感。•此外还可兴奋胃肠道，使其收缩增加。1/20/202021•临床主要用组胺鉴别有无真性胃酸缺乏症，如萎缩性胃炎与胃癌。皮下注射组胺后无胃酸分泌，则可诊断为真性胃酸缺乏症。1/20/202022培他司汀（抗眩啶）•H1受体激动药，比组胺弱。特点是扩张血管同时不增加毛细血管的通透性，却能增加内耳的血流量，缓解内耳血管痉挛，减轻迷路积水,用于治疗美尼尔氏综合症，头痛、慢性缺血性脑病。•H2受体激动药：英普咪定，用于胃功能检查•H3受体激动药：α-甲基组胺1/20/202023二、抗组胺药(一)H1受体阻断药•第一代：苯海拉明、异丙嗪（非那根）、曲比那敏（扑敏宁）、氯苯那敏（扑尔敏）等•缺点：中枢活性强、受体特异性差，明显镇静和抗胆碱作用，表现为“困倦、耐药、作用时间短、口鼻眼干等”•第二代：西替利嗪（仙特敏）、美喹他嗪、阿司咪唑（息斯敏）、阿伐斯汀（新敏乐）、左卡巴斯汀（立复汀）、米唑斯汀、盐酸非索非那定（乐敏）等。•特点：大多长效、无嗜睡作用、对喷嚏、清涕和鼻痒效果好、而对鼻塞效果较差的特点。1/20/202024药理作用及机制1.抗H1受体作用•完全对抗组胺所致支气管、胃肠平滑肌收缩作用。•加强局部毛细血管收缩，降低通透性。•对组胺引起的血管扩张和血压下降，H1受体阻断药对低血压控制较差，仅有部分拮抗作用。1/20/2020252.中枢抑制作用第一代多见，以苯海拉明、异丙嗪作用最强。第二代H1受体阻断药氯雷他定、西替利嗪、阿司咪唑等几无中枢抑制作用。3.其他作用•抗晕、镇吐作用，可能与其中枢抗胆碱作用有关。异丙嗪、苯海拉明，类东莨菪碱作用•咪唑斯汀对鼻塞显著疗效。•异丙嗪作为冬眠合剂成分。1/20/202026临床应用1.皮肤粘膜变态反应性疾病：荨麻疹、过敏性鼻炎、结膜炎；昆虫咬伤的皮肤瘙痒和水肿；血清病、药疹、接触性皮炎；对支气管哮喘效差，对过敏性休克无效。2.晕动病及呕吐：常用苯海拉明、异丙嗪。东莨菪碱预防和治疗最有效，口服、注射。3.其他：异丙嗪对抗氨茶碱的中枢兴奋和失眠等副作用，人工冬眠。1/20/202027不良反应1.镇静、嗜唾、乏力，故服药期间应避免驾驶车、船和高空作业。以第一代苯海拉明、异丙嗪最明显，第二代多无。2.消化道反应：口干和呼吸道干燥、食欲不振、恶心、呕吐、上腹痛、便秘或腹泻等。第一代多见3.粒细胞减少，溶血性贫血。4.特非那定、阿司米唑，尖端扭转性室性心动过速，尤其合用红霉素、罗红霉素、抗真菌药时，退出市场。1/20/202028(二)H2受体阻断药•它选择性阻断H2受体，拮抗组胺引起的胃酸分泌，对H1受体无作用。•H2受体阻断药是治疗消化性溃疡的药物。临床应用的有•西米替丁•雷尼替丁•法莫替丁•尼扎替丁1/20/202029•H3、H4受体拮抗剂•研究中。1/20/202030第四节多肽类一、激肽类1、激肽(Kinin)：缓激肽•胰激肽•激肽原激肽释放酶激肽•血浆中高分子量激肽原（HMW）激肽释放酶缓激肽，半衰期短•组织中低分子量激肽原（LMW）激肽释放酶胰激肽1/20/202031•激肽生成后很快被组织和血浆中的激肽酶降解失活。•激肽酶：激肽酶Ⅰ：使血管扩张剂失活。•激肽酶Ⅱ：（血管紧张素转化酶）激肽的药理作用1）扩张血管，血压降低。2）收缩平滑肌，哮喘患者的支气管收缩3）提高毛细血管的通透性4）致痛、致炎作用。强致痛剂1/20/202032激肽的作用机制1.激肽+受体（B1、B2）激活PLA2，释放出AA，产生PGS2.激肽对靶器官的直接作用1/20/2020332、影响激肽释放酶-激肽系统的药物1）抑肽酶：临床主要用于急性胰腺炎、中毒性休克。2）激肽受体阻断药：艾替班特1/20/202034二、内皮素（endothelins，ETs）有三种异型体，分别为ET1、ET2、ET3ET1主要在内皮细胞表达ET2主要在肾脏表达ET3多在神经系统和肾小管上皮细胞表达ET是至今发现最强的缩血管物质，在体内外均可产生强而持久的血管收缩作用。1/20/2020351.ETs的生物学作用1）收缩血管作用2）促进血管平滑肌细胞分裂3）收缩内脏平滑肌4）正性肌力作用2.内皮素拮抗药1）内皮素受体阻断药A、肽类内皮素受体阻断药：FR139371B、非肽类内皮素受体阻断药：PD1567072）内皮素转化酶抑制药(研究中）1/20/202036三、利尿钠肽分类心房利尿钠肽（ANP）脑利尿钠肽（BNP）排钠利尿、舒张血管C型利尿钠肽（CNP）ANP：具有很强的排钠利尿、舒张血管、降低血压作用，并有抑制肾素、加压素和醛固酮的分泌。ANP的作用机制：与受体结合，兴奋鸟苷酸环化酶，使cGMP增加而产生作用。1/20/202037四、P物质（SP）生物学活性1、具有强大的血管舒张、降压作用，特点为对小动脉为舒张、对小静脉为收缩。2、具有强烈的内脏平滑肌兴奋作用，引起支气管强烈收缩、胃肠道及子宫平滑肌收缩。3、可刺激唾液分泌和排钠利尿。4、可刺激肥大细胞脱颗粒及巨噬细胞合成、释放溶酶、LTC4、PGD2、TXB等花生四烯酸代谢物。1/20/202038五、血管紧张素肾素-血管紧张素系统血管紧张素转化酶抑制药及其受体抑制药六、其他降钙素基因相关肽（CGRP）神经肽Y1/20/202039第五节一氧化氮及其供体与抑制药•一氧化氮是近年发现的一种新的细胞信使物质。一、NO的合成与生物学特性•L-Arg+O2NOSNO+胍氨酸•NOS分两种亚型：•诱生型（iNOS）•结构型（cNOS）1/20/202040二、NO的作用和应用机制：激活鸟苷酸环化酶，•GTPcGMP•cGMP为第二信使分子，