第六章药物不良反应.

1第六章药品不良反应第一节概述WHO的药品不良反应（AdverseDrugReaction，ADR）定义为：一般是指在正常用量和用法情况下，药物在预防、诊断、治疗疾病或调节生理功能时所发生意外的、与防治目的无关的不利或有害的反应（原文为：Areactionwhichisnoxiousandunintended，andwhichoccursatdosesnormallyusedinmanfortheprophylaxis,diagnosis,ortherapyofdisease,orforthemodificationofphysiologicalfunction.）。美国药剂师协会（ASHP）对ADR的定义为：指任何不期望发生的药物反应或药物的过度反应，有以下现象要高度重视:（1）突然中断药物（治疗或诊断）；（2）需要更换治疗药物；（3）需要调整药物剂量（较小剂最调整不计）；（4）必须住院治疗；（5）延长留院的时间；（6）需要支持治疗；（7）加重诊断的复杂性；（8）预后差；（9）暂时或永久性伤害，丧失能力或死亡；符合该定义有变态反应（免疫性过敏，发生于罕见的药物过敏）和特异质反应（罕见的个体对药物的非正常敏感）也可以归为ADR事件。我国《药品不良反应监测与报告办法》中药品不良反应定义为：指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。与ADR的定义不同，药物不良事件（AdverseDrugEvent，ADE）是指药物治疗期间所发生的任何不利的医学事件，但该事件并非一定与用药有因果关系。为了最大限度的降低人群的用药风险，本着“可疑即报”的原则，对有重要意义的ADE也要进行监测。此外，假劣药引起的伤害事件，不合理使用、不正确用药引起的伤害也被纳入ADE监测之中。第二节药品不良反应的分类一、药品不良反应的分类药品不良反应常见的分类法为：①传统分类法分为A、B、C类；②根据ADR性质的分类法分为：副作用、毒性作用、后遗效应、继发反应、首剂效应、停药综合症、药物依赖性、过敏反应、特异质反应、致癌作用、致突变及致畸作用；③按发生机制可分为A、B、C、D、E、F、G、H、U九型；④按严重程度可分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级。21.ADR的ABC分类法（1）A型（量变型异常）药品不良反应：A型ADR主要是由药物本身或由其代谢产物所引起的，是药物固有药理作用的增强和延续，有明显的量效关系，停药或减量后症状很快减轻或消失，发生率高，但死亡率低。通常可在动物毒理学研究中发现，成为预测人体可能发生某些ADR的依据。副作用、毒性反应、继发反应、后遗效应、首剂效应和撤药反应等均属A型ADR。例如应用琥乙红霉素所致的胃肠道反应，剂量越大不良反应越重。一般与血药浓度密切相关，可通过监测病人血药浓度，调整剂量以减少或避免发生A型ADR。（2）B型（质变型异常）药品不良反应：与正常药理作用完全无关的一种异常反应，主要与药物变态反应或病人的高敏体质有关，一般很难预测，因而难以在首次用药时预防这类ADR发生，其发生率低，但死亡率高。过敏反应、特异质反应属于此类。例如应用青霉素治疗量或极少量就可发生过敏反应。（3）C型药品不良反应：一般在长期用药后出现，潜伏期较长，没有明确的时间关系，难以预测。其背景发生率高，非特异性（指药物），不可重现。发病机理：有些与致癌、致畸以及长期用药后心血管疾患、纤溶系统变化等有关。某些机理尚在探讨之中，如妊娠期服用已烯雌酚，子代女婴至青春期后患阴道腺癌。2.根据ADR性质的分类法（1）副作用（sideeffect）：当一种药具有多种作用时，除治疗作用之外的其他作用可认为是副作用。在治疗量出现，一般较轻微，多为一过性可逆的机能变化。产生副作用的药理学基础是药物选择性低和作用广泛造成的。（2）毒性作用（toxicreaction）：由于病人的个体差异、病理状态或合用其它药物引起敏感性增加，在治疗量时造成某种功能或器质性损害。因服用剂量过大而发生的毒性作用，不属于ADR监测范围。一般情况下，具有明显的剂量反应关系，其毒性的严重程度是随剂量加大而增强。例如氨基糖苷类抗菌药物链霉素、庆大霉素等具有的耳毒性。因服用剂量过大而立即产生毒性，称为急性毒性（Acutetoxicity）；因长期服用后逐渐产生毒性，称为慢性毒性（Chronictoxicity）。（3）后遗效应（residualeffect）：指停药后血药浓度降至最低有效浓度以下，但生物效应仍残存。药物的后遗效应可以短暂或较持久，前者如巴比妥类催眠药3物在次晨引起的宿醉现象，后者如长期应用肾上腺皮质激素停药后引起的肾上腺皮质功能减退。（4）继发反应（secondaryreaction）：由于药物治疗作用所引起的不良后果，又称为治疗矛盾。例如长期口服广谱抗菌药物导致许多敏感菌株抑制，以至于一些不敏感的细菌，如耐药性葡萄球菌及白色念珠菌等大量繁殖，引起葡萄球菌伪膜性肠炎或白色念珠菌病等继发感染，也称二重感染；应用抗肿瘤药物引起机体免疫力低下，导致感染。（5）首剂效应（first-doseresponse）：某些药物在开始应用时，由于机体对药物的作用尚未适应，而引起较强烈的反应。例如哌唑嗪等降压药具有首剂效应，常出现血压骤降作用。（6）停药综合症（Withdrawalsyndrome）：指病人长期应用某种药物，致使机体对药物的作用已经适应，达到一种平衡，一旦停药使机体处于不适应状态，主要表现是症状反跳。例如，长期应用糖皮质激素类药物，停用后引起原发疾病复发，还可能导致病情恶化；停用抗高血压药出现血压反跳以及心悸、出汗等症状。（7）药物依赖性（dependence）：连续使用一些作用于中枢神经系统的药物后，用药者为追求欣快感而要求定期连续地使用该药（精神依赖性），一旦停药会产生严重的戒段症状者称身体依赖性。例如反复口服阿片类和催眠镇静药先产生精神依赖性，后产生身体依赖性。（8）过敏反应（变态反应，allergicreaction）：部分病人在接触某种药物后，机体对这种药物产生致敏，当再次使用这类药物而发生的异常免疫反应。该反应一般与药物剂量无关，各人差异也很大。临床主要表现为皮疹、血管神经性水肿、过敏性休克、血清病综合征、哮喘等。例如注射青霉素或异种血清引发全身性变态反应，表现皮疹、恶心、呕吐、呼吸困难甚至过敏性休克致死亡。（9）特异质反应（idiosyncraticreaction）：因先天性遗传异常，少数病人对某些药物反应特别敏感，反应性质也可能与常人不同，但与药物的固有药理作用基本一致，反应的严重程度与剂量成正比。例如，肝细胞内缺乏乙酰化酶的人群服用异烟肼药物后出现多发性神经炎；红细胞膜内的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷者，服用伯氨喹易出现溶血反应；假胆碱脂酶缺乏者，用琥珀胆碱后常出现呼吸4暂停反应。（10）致癌作用（carcinogenesis）：致癌作用、致畸作用和致突变作用为药物引起的三种特殊毒性，即所谓“三致”作用，均为药物和遗传物质或遗传物质在细胞的表达所发生相互作用的结果。由于这些特殊作用发生延迟，在早期不易发现，而且其表现可能与非药源性疾病相似，很难将它与引起反应的药物联系起来，因此应特别引起注意。人类恶性肿瘤80%～85%为化学物质所致，致癌作用的出现往往有数年或数十年的潜伏期，且与药物剂量和用药时间有关。要确定与用药的因果关系往往需要进行大量、长期的监测。例如化学物质诱发恶性肿瘤。（11）致突变作用（mutagenesis）：药物可能引起细胞的遗传物质（DNA，染色体）异常，从而遗传结构发生永久性改变（突变）。如果突变发生在精子或卵子等生殖细胞，即可导致遗传性缺损。这种缺损可以出现在第一代子代，也可能仅仅成为隐性形状，只有当两个具有由药物引起突变个体结婚后的子代才有明显表现。因此，药物致突变作用不是几个月或几年可以发现的。间隙期越长，越难找到致病药物，例如骨酪细胞的突变可导致白血病。已确认有致突变作用的药物有抗癌药烷化剂、咖啡因等。（12）致畸作用（teratogenesis）：药物致畸作用的最终结果是导致胎儿死亡、婴儿出现机体功能或结构异常。例如，胎儿接触人工合成已烯雌酚后，产出后如为女性，在青春期发生罕见的阴道腺癌，男性则发生功能性生殖异常。3.基于发生机制的ADR分类法药物不良反应的ABC分类法简便易记，20年来被广泛采用，但也存在一定的局限性。以机制为根据的不良反应分类系统，使人们能找到共同的预防和治疗措施。与传统方法相比，内容更丰富，定义更准确，其分类方法如下：（1）A类反应（augmentedreaction）：即扩大反应，是药物对人体呈剂量相关的反应，它可根据药物或赋形剂的药理学和作用模式来预知。这些反应仅在人体接受该制剂时发生，停药或剂量减少时则可部分或完全改善。A类反应是不良反应中最常见的类型，常由各种药动学和药效学因素决定。（2）B类反应（bugsreaction）：即过度反应或微生物反应，药物导致某些微生物生长引起的不良反应。该类反应在药理学上是可预测的，但与A类反应不同，因其直接的、主要的药理作用是针对微生物体而不是人体。例如含糖药物引5起的龋齿，抗菌药物引起的肠道内耐药菌群的过度生长，广谱抗菌药物引起的鹅口疮，过度使用某种可产生耐药菌的抗菌药物而使之再次使用时无效。应注意，药物致免疫抑制而产生的感染不属于B类反应。（3）C类反应（chemicalreaction）：即化学反应，许多不良反应取决于药物或赋形剂的化学性质而不是药理学性质。它们以化学刺激为基本形式，在使用某制剂时，大多数病人会出现相似的反应。C类反应严重程度主要与反应药物的浓度而不是剂量有关，此类典型的不良反应包括外渗物反应、静脉炎、药物或赋形剂刺激而致的注射部位疼痛、酸碱灼烧、接触性（“刺激物”）皮炎，以及局部刺激引起的胃肠粘膜损伤。这些反应不是药理学可预知的，但了解反应药物的理化特性还是可预测的。（4）D类反应（deliveryreaction）：即给药反应，许多不良反应是因药物特定的给药方式而引起的。这些反应不依赖于制剂成份的化学或药理性质，而是因剂型的物理性质和（或）给药方式而发生。这些反应不是单一的，给药方式不同，不良反应的特性也将不同。其共同的特点是，如果改变给药方式，不良反应即可停止发生。如植入药物周围的炎症或纤维化，注射液中微粒引起血栓形成的血管栓塞，片剂停留在咽喉部、用干粉吸入剂后的咳嗽，注射液经微生物污染引起的感染。应注意，与注射相关的感染属D类，不是B类。这些感染的发生与给药方式等有关，与所用药物无关，B类反应为药物与微生物间的直接相互作用。（5）E类反应（exitreaction）：即撤药反应，通常所说撤药反应是生理依赖的表现。它们只发生在停药或剂量突然减少后。与其它继续用药会加重的不良反应不同，该药再次使用时，可使症状得到改善。反应的可能性更多与给药时程而不是剂量有关。此外，虽然这些反应一定程度上是药理学可预知的，但撤药反应并不是普遍，许多病人虽然持续大剂量使用也不一定会发生此类反应。常见可引起撤药反应的药物有阿片类、苯二氮卓类、三环类抗抑郁药、β-阻滞剂、可乐定和尼古丁等。（6）F类反应（familialreaction）：即家族性反应，某些不良反应仅发生在那些由遗传因子决定的代谢障碍的敏感个体中。一些较常见的家庭性障碍有苯丙酮酸尿症，葡萄糖6-磷酸脱氢酶、C1酯酶抑制剂缺陷，卟啉症和镰状细胞性贫血。此类反应不可混淆于人体对某种药物代谢能力的正常差异而发生的反应。例6如，西方人群10%以上缺乏细胞色素P4502D6，与其他人群相比，他们更容易发生受2D6代谢的药物的已知的A类反应，因为他们对这些药物的消除能力较低。有上述代谢障碍的人群易发生的不良反应，在无此障碍的其它人群中，不管剂量多大也不会发生。例如，有G6PD缺陷的病人，使用奎宁时可能会出现溶血，而其它个体即使奎宁用量很大也决不会发生。（7）G类反应（genetotoxicityreaction）：即基因毒性反应，许多药物能引起人类的基因损伤。值得注意的是，有些是潜在的致癌物或遗传毒物，