搜索
非结核分枝杆菌（NTM）病吴树瀚YOURSITEHERELOGO内容I.相关定义II.细菌学分类III.流行病学IV.发病机制V.病理变化VI.实验室检查VII.临床表现VIII.诊断IX.治疗YOURSITEHERELOGO一、相关定义YOURSITEHERELOGO•非结核分枝杆菌（NTM）-除结核分枝杆菌（MTB）复合群和麻风分枝杆菌以外的一大类分枝杆菌•NTM感染-感染了NTM，但未发病•NTM病-感染了NTM，并引起相关组织、脏器的病变一、相关定义YOURSITEHERELOGO二、细菌学分类1.伯杰系统（生长速度）Ⅰ.快速生长型Ⅱ.缓慢生长型2.Runyon分类Ⅰ.光产色菌（eg.堪萨斯分枝杆菌、海分枝杆菌）Ⅱ.暗产色菌（eg.瘰疬分枝杆菌）Ⅲ.不产色菌（eg.鸟-胞内分枝杆菌复合菌组（MAC）、嗜血分枝杆菌）Ⅳ.快速生长分枝杆菌（eg.脓肿分枝杆菌、龟分枝杆菌、偶发分枝杆菌）YOURSITEHERELOGO三、NTM流行病学传播途径：自然环境（主要为水和土壤），潮热地带为主，尚未发现动物传染人及人与人之间传播的证据台湾地区MAC（30%）、脓肿分枝杆菌（17.5%）、偶发分枝杆菌（13.0%)上海龟分枝杆菌（26.7%）、偶发分枝杆菌（15.4%）、堪萨斯分枝杆菌（14.2%）、MAC（13.1%）东亚地区MAC（67%）、快速生长分枝杆菌（16%）我国NTM分离率1990年（4.9%）2010年（22.9%）YOURSITEHERELOGO四、发病机制（与MTB类似）1.感染途径：呼吸道、消化道、皮肤等，为条件致病菌2.致病过程：中性粒灭杀→巨噬细胞吞噬、溶酶体酶溶解→抗原及菌体成分转运至局部淋巴结激活效应细胞、释放细胞因子→CD+T细胞（释放γ-干扰素和IL-12等）等介导免疫反应和迟发型变态反应3.肿瘤坏死因子-α（TNF-α）：激活其他细胞因子、上调黏附分子表达、促进巨噬细胞活化、参与肉芽肿形成、导致组织坏死和空洞形成，TNF-α拮抗剂英夫利昔和可溶性受体依那西普可能使NTM感染发展为活动性NTM病4.NTM肺病常发生于结构性肺部疾病的基础上（如COPD、支扩、肺TB、囊性纤维化、尘肺等）5.具有某些表型特征，如绝经期、脊柱侧弯、漏斗胸、二尖瓣脱垂和关节伸展过度等，可对NTM易感YOURSITEHERELOGO五、病理变化菌体成分及抗原与MTB有共同性，毒力较MTB弱，干酪样坏死较少，机体组织反应较弱1.NTM肺病①病理反应：渗出性反应：淋巴细胞、巨噬细胞浸润、干酪样坏死增殖性反应：类上皮细胞、朗汉斯巨细胞肉芽肿形成硬化性反应：细胞萎缩、胶原纤维增生②组织学分型：纤维空洞或类结核型、支气管扩张型、结节型、其他类型（肺纤维化、肺气肿和肺不张等）③坏死和空洞形成，多为多发性或多房性，侵及双肺，位于胸膜下，以薄壁为主，空洞坏死层较厚且较稀软YOURSITEHERELOGO五、病理变化YOURSITEHERELOGO五、病理变化2.NTM淋巴结病早期：肉芽肿形成，淋巴结粘连、质韧晚期：纤维化、钙化，或迅速干酪样坏死及软化、破溃形成慢性窦道3.皮肤NTM病①最易侵犯真皮和皮下脂肪组织，其次为深层肌肉组织②主要病理表现：肉芽肿性病变，非特异性慢性化脓性炎症早期：急性炎症反应、渗出晚期：硬结、脓肿、窦道形成YOURSITEHERELOGO五、病理变化4.播散性NTM病①最常侵犯肝脏、淋巴结和胃肠道，亦可累及肺脏、骨髓、心脏和肾脏②肉眼观：肝脏、脾脏、淋巴结肿大，可见柠檬色肉芽肿③镜下：弥漫性肉芽肿，由特征性纹状组织细胞组成，仅少数为典型肉芽肿YOURSITEHERELOGO六、实验室检查1.分离培养和菌种鉴定①传统方法：液体和固体培养基②高效液相色谱法（HPLC）③分子生物学方法：DNA探针、PCR或多重PCR、PCR-限制性片段长度多态性分析法（PCR-PFLP）、DNA测序法、反向杂交DNA扩增技术☆所有标本均应同时进行液体和固体培养基培养；NTM分离株应鉴定到菌种水平，MAC例外（无临床治疗意义）快速生长NTM菌种应尽可能多方法鉴定YOURSITEHERELOGO六、实验室检查2.抗微生物药物敏感性试验①对常见的抗结核药物大多耐药，确诊后不一定需要性常规药敏试验；②初治MAC，仅推荐克拉霉素药敏试验；③初治堪萨斯分枝杆菌，仅需利福平药敏试验；④利福平耐药堪萨斯分枝杆菌，需行多种抗结核药敏试验。YOURSITEHERELOGO七、临床表现1.NTM肺病（最为常见）①主要致病菌种：MAC、脓肿分枝杆菌、偶发分枝杆菌②女性患病率高于男性，老年人居多，尤其是绝经期妇女最为常见，大多已有基础肺部疾病③大多为缓慢起病，临床症状表现差别较大④症状和体征：与肺结核相似，全身中毒症状较轻⑤胸片：多为炎性病灶及单发或多发薄壁空洞，多累及上叶尖段和前段胸部CT:通常以多种形态病变混杂存在，如：结节影、斑片及小斑片样实变影、空洞影、支扩、树芽征、磨玻璃影、线状及纤维条索影、胸膜肥厚粘连等⑥肺功能：通气功能减退较肺结核更为明显YOURSITEHERELOGO七、临床表现YOURSITEHERELOGO七、临床表现2.NTM淋巴结病（儿童中最常见）①主要致病菌种：MAC、嗜血分枝杆菌②多见于儿童，1-5岁最常见，10岁以上少见，男：女为1：1.3-2.0③最常累及上颈部和下颌下淋巴结，其次为耳部、腹股沟和腋下淋巴结，单侧多见④多无全身症状体征，仅有局部表现，无或轻度压痛，迅速软化、破溃形成慢性窦道⑤PPD试验多呈弱阳性，NTM抗原皮试为强阳性⑥颈部增强CT：非对称性肿大，中央密度减低，边缘强化，周围炎症反应较轻YOURSITEHERELOGO七、临床表现3.NTM皮肤病①主要致病菌种：偶发分枝杆菌、脓肿分枝杆菌等②可引起皮肤及皮下软组织病变③局部脓肿常见，多位于针刺伤口、开放性伤口或骨折处，往往迁延不愈④亦可表现为皮肤感染（Buruli溃疡）、游泳池肉芽肿、类孢子丝菌病、皮肤播散性和多中心结节病灶YOURSITEHERELOGO七、临床表现4.播散性NTM病①主要致病菌种：MAC、堪萨斯分枝杆菌、脓肿分枝杆菌等②主要见于免疫功能受损患者，最多见于HIV感染的个体，亦可见于肾脏或心脏移植、长期应用皮质类固醇和白血病患者等③可有淋巴结病、骨病、肝病、胃肠道疾病、心内膜炎、心包炎和脑膜炎等④临床表现多种多样，最常见为不明原因、持续性或间歇性发热，多有进行性的体重减轻、夜间盗汗⑤可有轻度腹痛甚至持续性腹痛、腹泻、消化不良、肝脾肿大、皮下多发性结节或脓肿等⑥实验室检查：全血细胞减少，CD4+T细胞降低，血清碱性磷酸酶和乳酸脱氢酶升高，肝功能异常，体液或分泌物涂片、培养抗酸染色多为阳性。YOURSITEHERELOGO七、临床表现5.其他NTM病①主要致病菌种：海分枝杆菌、MAC②可引起手或腕部滑膜慢性病变、化脓性关节病、牙龈病变、泌尿生殖系统病、眼病、胃肠道疾病等YOURSITEHERELOGO八、诊断1.NTM感染皮肤试验阳性，缺乏组织、器官侵犯证据2.疑似NTM病①痰抗酸染色阳性，临床表现与肺结核不相符；②痰液显微镜发现异常分枝杆菌；③痰或其他标本分枝杆菌培养阳性，菌落形态及生长与MTB不相符；④正规抗结核无效而且反复排菌，肺部病灶以支扩、多发性小结节及薄壁空洞为主；⑤支气管卫生净化处理后痰分枝杆菌未能转阴；⑥有免疫功能缺陷，但已除外肺结核的肺病患者；⑦医源性或非医源性软组织损伤，或外科术后伤口长期不愈而不明原因者。★具备上述7项之一即可考虑为疑似NTM病YOURSITEHERELOGO八、诊断3.NTM病①NTM肺病：呼吸系统症状和（或）全身症状+胸部影像学表现+排除其他疾病+NTM培阳和（或）病理学特征性改变②肺外NTM病：局部和（或）全身症状+排除其他疾病+NTM培阳③播散性NTM病：相关临床症状+肺或肺外组织与器官病变+血培养NTM阳性和（或）骨髓、肝脏、胸内或腹内淋巴结穿刺物NTM培阳★无论NTM肺病还是肺外NTM病，或是播散性NTM病，均需进行NTM菌种鉴定YOURSITEHERELOGO九、治疗1.治疗原则①治疗前药敏试验；②根据药敏试验结果和用药史，5-6种药物联合治疗，强化期6-12个月，巩固期12-18个月，NTM培阳阴转后继续治疗12个月以上；③不同NTM病用药种类、疗程不同；④不建议对疑似NTM病患者行经验性治疗；⑤NTM肺病慎用外科手术治疗。YOURSITEHERELOGO九、治疗2.治疗药物①新型大环内酯类：克拉霉素（巨噬细胞和组织内浓度较高）、阿奇霉素；②利福霉素类:利福平、利福他汀（肝代谢酶诱导作用较弱）；③乙胺丁醇：最常用的基本药物（抑制RNA合成，破坏细胞壁），无交叉耐药性，与链霉素、利福平、氟喹诺酮类等有协同作用；④氨基糖苷类：链霉素、阿米卡星（主要针对MAC）、妥布霉素（主要针对龟分枝杆菌）；⑤氟喹诺酮类：DC-159a、氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星、加替沙星和莫西沙星（主要针对MAC、偶发分枝杆菌）等；⑥头孢西丁：主要针对快速生长分枝杆菌（对99%脓肿分枝杆菌敏感）⑦其他：主要为针对快速生长分枝杆菌的药物，如四环素类（多西环素、米诺环素、替加环素）、磺胺类（磺胺甲恶唑、复方磺胺甲恶唑）、碳青霉烯类（伊米培南/西司他丁）、利奈唑胺YOURSITEHERELOGO九、治疗3.缓慢生长NTM病的治疗①MAC病：NTM病的病原菌之首，大环内酯类药物（克拉霉素或阿奇霉素）是治疗MAC病疗效确切的唯一抗菌药物Ⅰ.肺部结节病灶或支扩及不能耐受每日治疗，推荐每周3次的治疗方案：克拉霉素1000mg/阿奇霉素500-600mg、利福平600mg、乙胺丁醇25mg/kgⅡ.肺部纤维空洞或严重结节型病灶及支扩，推荐每日治疗方案：克拉霉素500-1000mg/阿奇霉素250-300mg、利福平450-600mg、乙胺丁醇15mg/kg。治疗开始2-3个月可加用阿米卡星或链霉素，每周3次Ⅲ.严重进展或接受过治疗，治疗方案同上，利福霉素类可选利福布汀150-300mgⅣ.大环内酯类耐药，推荐方案：阿米卡星/链霉素、异烟肼、利福布汀/利福平、乙胺丁醇YOURSITEHERELOGO九、治疗Ⅴ.播散性MAC病，推荐每日治疗方案：克拉霉素1000mg/阿奇霉素250-300mg、利福布汀300mg、乙胺丁醇15mg/kg（合并AIDS时需持续治疗至其免疫功能恢复后1年，甚至终生服药）★大环内酯类可使利福布汀血浆浓度增高，利福布汀降低大环内酯类血浆浓度利福布汀不良反应：关节痛、葡萄膜炎、中性粒减少、肝功能损害等Ⅵ.单侧局限性病灶，内科治疗效果不佳，大环内酯类耐药，出现咯血等并发症，可考虑行外科手术治疗YOURSITEHERELOGO九、治疗3.缓慢生长NTM病的治疗②堪萨斯分枝杆菌病：利福平（耐药时依据体外药敏试验加用其它药物）、异烟肼、乙胺丁醇，AIDS合并播散性分枝杆菌病治疗同MAC③嗜血分枝杆菌病：克拉霉素、利福平/利福布汀、环丙沙星④溃疡分枝杆菌病：克拉霉素、利福平YOURSITEHERELOGO九、治疗4.快速生长NTM病的治疗脓肿分枝杆菌病：NTM肺病第3常见病原菌（美国），对抗结核药物均耐药Ⅰ.肺病：克林霉素/阿奇霉素、1种或多种静脉用药（阿米卡星、头孢西丁或伊米培能），疗程6个月Ⅱ.皮肤、软组织、骨病：克拉霉素/阿奇霉素、阿米卡星、头孢西丁/伊米培能YOURSITEHERELOGOThankyou!