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滨州医学院药学院王垣芳内容提要第一节缺血性脑血管病第二节出血性脑血管病第三节癫痫第四节帕金森病第一节缺血性脑血管病IschemicCerebrovascularDiseases概述脑血管病(CerebrovascularDiseases,CVD)是各种血管源性脑病引起的脑功能障碍。CVD是NS常见病和多发病，是目前人类疾病三大死亡原因之一，死亡率约占所有疾病的10%，存活者75%遗留瘫痪、手脚麻痹、语言障碍、痴呆等严重残疾。发病率、患病率和病死率随年龄增长，65岁以上老人的罹患率高达21.7％。据估算，全球每年死于CVD人数多达430万以上；我国现有CVD患者600万~700万人，每年新发200万人，每年死于CVD的有150万人。脑血管疾病（CVD）分类1、根据脑功能缺损持续时间短暂性脑缺血发作（TIA）*：不足24h者脑卒中（stroke）：超过24h者2、根据病理性质分为缺血性卒中（ischemicstroke）和出血性卒中（hemorrhagicstroke）缺血性卒中(脑梗死)出血性卒中脑血栓形成*—70~80%腔隙性梗死—20%脑栓塞*—15%脑出血*蛛网膜下腔出血一、短暂脑缺血发作（TIA）【定义】TIA（TransientIschemicAttack）是伴有局部症状的短暂脑循环障碍。症状突然发生又迅即消失，一般持续数分钟~数十分钟，24h内完全缓解，不留任何神经功能缺损。【临床特点】1、多发于中老年，男性较多；2、发作突然,病程短暂(持续数分钟~数十分钟)；3、恢复完全(多在24小时内完全恢复，不留任何症状和体征)；4、易复发,常反复发作；5、多合并高血压、糖尿病、心脏病和高脂血症。【病因与发病机制】1、微栓子学说动脉粥样硬化斑块脱落形成2、脑血管痉挛学说动脉硬化狭窄形成漩涡，刺激血管壁发生痉挛，钙拮抗剂有效。3、盗血现象锁骨下A在分出椎A之前，管腔狭窄\闭塞→该侧上肢A压力↓→脑内血液经该侧椎A流入同侧锁骨下A。4、其他疾病血液高凝状态（如真性RBC增多症、血小板增多症）、颈A外伤、颈椎病、脑内A炎、血压过低等。【临床表现】1、颈内动脉系统TIA特点：通常持续时间短，发作频率少，较多进展为脑梗死。常见症状：对侧单肢无力\轻偏瘫，可伴有对侧面部轻瘫。—大脑中A供血区缺血。特征性症状：①病变侧单眼一过性黑朦、对侧偏瘫及感觉障碍（单肢多见）；②主侧半球受累出现失语症。—大脑中A皮质支缺血累及大脑外侧裂周围。【临床表现】2、椎-基动脉系统TIA特点：持续时间长，发作次数多，发展为脑梗死机会少。常见症状：眩晕、伴视野缺损和复视，共济失调，言语不清、声音嘶哑、呃逆、呕吐等，多无耳鸣特征性症状：①跌倒发作,无意识丧失,可很快自行站立②短暂性全面遗忘伴时间地点定向障碍，有自知力，③双眼视力障碍,视物模糊或变形、视野缺损、复视等【治疗原则】1、预防TIA复发，防止脑梗死；2、改善脑循环，恢复脑供血；2、防治TIA后再灌注损伤，保护脑组织;3、积极治疗原发疾病，消除病因。【治疗方法】病因治疗药物治疗手术治疗（一）病因治疗针对病因，控制脑卒中的危险因素，如A硬化、高血压、心脏病、糖尿病、高脂血症和颈椎病等，消除微栓子的来源和血流动力学障碍。戒除烟酒，坚持锻炼等。（二）药物治疗1、药物治疗原则预防TIA进展及复发;防治TIA后再灌注损伤;保护脑组织。2、治疗药物的选用与治疗机制（1）抗血小板药可减少微栓子形成，防止TIA复发及脑梗死。①阿司匹林(aspirin)：最常用。抑制血小板环加氧酶，减少TXA2合成。50~100mg,qd,连续半年或长期应用。②双嘧达莫(dipyridamole)：抑制血小板PDE活性→血小板中cAMP↑→PGI2活性↑→抑制血小板聚集。200~400mg，bid。单独应用疗效不明显；与阿司匹林合用时剂量减半，疗效可能优于阿司匹林单用。（1）抗血小板药③噻氯匹啶(ticlopidine)：干扰ADP诱导的血小板聚合作用；增强红细胞的变形能力。250mg，餐时服，bid，疗效优于Aspirin，但副作用多、价格贵，仅用于不能耐受aspirin者。偶致粒细胞↓和血小板↓。④氯吡格雷(clopidogrel)：阻断血小板表面的ADP受体→抑制纤维蛋白原与血小板结合→抑制血小板聚集。75mg/d；可致偶致粒细胞↓和血小板↓。（2）抗凝药物用于心源性栓子引起的TIA、预防TIA复发和脑梗死。肝素：激活AT-Ⅲ，灭活多种凝血因子。华法林：竞争性对抗VitK，抑制凝血因子生成。抗凝药物用法①肝素：每日100mg+0.9%NS500ml静滴，20~30滴/min，紧急时可静注50mg达到快速肝素化，然后再用50mg静滴，监测部分凝血活酶时间至少qd。②华法林：3~5d后同时口服6~12mg，每晚1次，5天后单用华法林，维持量2~6mg，病情稳定后逐渐减量，减量过程4~6周，突然停药可引起“反跳”。③那曲肝素钙：为低分子肝素，0.4ml腹壁皮下注射，qd，连用7d。抗凝治疗注意事项1、治疗前做颅脑CT，排除脑出血；2、严密监测凝血时间和凝血酶原时间；3、严密观察出血征象，如皮肤、粘膜出血等；4、有出血者，及时应用鱼精蛋白、维生素K1、或输新鲜血浆治疗。5、严重肝病、尿毒症、活动性肺结核、消化性溃疡、凝血障碍、严重高血压禁用。（3）改善脑循环药通过降低血粘度或扩张脑血管改善脑部血循环。（4）脑保护剂通过抗自由基损伤或增强内源性神经营养因子的作用，保护缺血脑组织。改善脑循环药药物机制用法1.低分子右旋糖酐增加血容量,稀释血液,500~1000ml静滴/d,10~14d降低血粘度,抑制血小板聚集2.罂粟碱直接扩张脑血管60mg+5%GS250ml静滴,qd,7~14d。3.尼莫地平选择性扩张脑血管,40mg,tid.或：10mg+及氟桂利嗪防止缺血再灌注引起的5%GS静滴10~14d。细胞内Ca2+超载。4.5%CO2扩张脑血管与85%~90%O2混合吸入,qd,10~15min/次。5.尿激酶、巴曲酶等降纤药改善血液高凝状态,可用于近期频繁发作的TIA脑保护剂药物机制用法神经节苷脂拮抗兴奋性氨基酸受体,60~100mg/次，qd增强内源性神经营养因子作用15~30日为1个疗程。纳洛酮稳定溶酶体膜,抑制炎症介质释放0.4~2mg+5%GS250ml逆转内源性阿片肽的损害静滴,qd超氧歧化酶8mg/次,肌注,每周3～4次银杏叶制剂清除自由基、抗氧化作用银杏苦内酯口服3-6个月(还维生素C、E抗血小板）TIA药物治疗目前观点一般选用抗血小板药频繁发作者可选用抗凝药适当选用改善脑循环药物辅助应用脑保护剂（三）手术治疗1、颈动脉内膜剥离术血管造影证实颈部大动脉有明显狭窄或闭塞病变（70%~99％），药物疗效差，患者一般情况允许者。2、血管内气囊扩张术和血管内支架植入术疗效正在评价中。病例讨论患者，男，55岁，于昨日突感左眼一过性黑曚，伴右臂无力、麻木，同时失语，持续约30分钟缓解。无眩晕、恶心、呕吐等症状。高血压病史15年。吸烟每日两盒。查体：血压165/100mmHg。听诊左颈动脉有杂音，其余未见异常。实验室检查：Hb16.5g/dL，Hct51%，血浆总胆固醇浓度275mg/dL（正常120～220mg/dL）。多普勒检查见颈动脉粥样硬化。临床诊断：颈内动脉系统TIA。问题：①对该患者的治疗原则是什么？②对该病例应主要选用哪些药物治疗？二、脑梗死脑梗死(cerebralinfraction)：是缺血性脑卒中(ischemicstroke)的总称，包括脑血栓形成、腔隙性梗死、脑栓塞等，使脑血液供应障碍引起缺血、缺氧，导致局限性脑组织缺血性坏死或脑软化。脑血栓形成和脑栓塞脑血栓形成(cerebralthrombosis)：是脑A主干或皮质支A粥样硬化，导致管壁增厚、管腔狭窄闭塞和血栓形成，引起脑局部血流减少或供血中断，导致相应供血区脑组织坏死及脑功能障碍。脑栓塞(cerebralembolism)：是各种栓子随血流进入颅内动脉使血管腔急性闭塞，引起相应供血区脑组织坏死及脑功能障碍。脑血栓形成脑栓塞【病因与发病机制】脑血栓形成1、脑动脉管壁病变粥样硬化、动脉炎等，高脂血症、糖尿病、高血压可加速脑A硬化。2、血液成分改变血中脂蛋白、纤维蛋白原增加、红细胞增多症、血小板增多症等。脑栓塞1、心源性如风湿性心内膜炎、风心二狭伴房颤、细菌性心内膜炎、心梗附壁血栓、先心、心脏手术等引起的栓塞。2、非心源性如气体栓塞、脂肪栓塞、A粥样硬化斑块脱落/附壁血栓等。【临床特征】脑血栓形成脑栓塞1、多发于中老年，多有高血压、A硬化病史；2、起病突然，但症状体征进展缓慢，数小时甚至1~2天达高峰；3、常在睡眠中发病，清晨醒来时发现偏瘫\单瘫、失语等；4、多数患者意识清醒。5、部分患者发病前有TIA发作史。1、中青年居多，多与心脏病有关；2、起病急骤，数秒~数分钟内症状达高峰；3、常有突发的面瘫、上肢瘫、偏瘫、失语、偏盲、或偏身感觉障碍，局限性癫痫发作等局部脑病症状。4、半数患者起病时意识丧失5、起病前无先兆。【治疗原则】1、尽快恢复缺血区供血：溶栓2、阻止脑梗死进展：降纤、抗凝、抑制血小板聚集3、防治脑水肿4、保护脑细胞（二）药物治疗机制阿替普酶（alteplase）：为组织型纤溶酶原激活剂，通过其赖氨酸残基与纤维蛋白结合，激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原，使其转变为纤溶酶，降解纤维蛋白，溶解血栓。尿激酶（urokinase,UK）：直接激活纤溶酶原，使其转变为纤溶酶，溶解血栓。（二）药物治疗机制巴曲酶（batroxobin）:分解纤维蛋白原，促使血中组织型纤溶酶原激活剂释放，降低血粘度，抑制RBC凝集，增强RBC变形能力，改善微循环。肝素（heparin）:激活AtⅢ，灭活多种凝血因子。甘露醇:为高渗脱水剂，能使组织间液水分向血浆转移，使脑组织脱水，梗死区周围水肿减轻。（三）治疗药物的选用1、超早期（发病6h内）：溶栓治疗。使用溶栓剂，恢复梗死区血液灌注，减轻神经损伤，挽救缺血半暗带。2、急性期（发病48h内）：改善梗死周边区供血①血液稀释疗法：梗死区周边缺血水肿，使微血管受挤压，血流减慢、血管内皮细胞肿胀，进一步加重淤血和水肿，形成恶性循环。应用血液稀释疗法，如降纤药、扩容药、抗血小板药、高渗脱水药等可阻止。②抗凝治疗：为防止血栓扩展、进展性卒中、溶栓后的再闭塞，可以短期使用肝素、低分子肝素、华法林等（见TIA）。3、恢复期：改善受损神经功能，防止复发。应用抗氧化剂、活血化瘀中药、阿司匹林等；锻炼，功能恢复等。1、超早期（发病6h内）溶栓治疗溶栓药机制用法必须在发病3h内和3~4.5h应用,阿替普酶激活与纤维蛋白0.9mg/kg(最大剂量90mg)，结合的纤溶酶原先静脉推注10%(1min)，其余静滴,60min滴完。发病6h内应用,尿激酶直接激活纤溶酶原100万~150万U+NS100~200ml静滴30mim。溶栓治疗注意事项1、溶栓治疗同时给予胃黏膜保护剂，防止胃出血；2、溶栓之前静滴低分子右旋糖酐或20%甘露醇，以提高脑灌注压；3、监测BP，若SBP≥185mmHg或DBP≥105mmHg，可选用β阻断药；若SBP＞230mmHg或DBP＞140mmHg，可静滴硝普钠；4、定期进行神经功能缺损评分，若出现剧烈头痛、BP剧升、恶心呕吐，应立即停止，并复查颅脑CT;5、密切观察出血征象，定期查出、凝血时间和血小板计数等（出血一般发生于溶栓后24h）；6、溶栓治疗24h内一般不用抗凝、抗血小板药。2、急性期（发病48h内）治疗（1）血液稀释疗法：①降纤药：通过降解血中纤维蛋白原、增强纤溶系统活性而抑制血栓形成。但应注意出血倾向。巴曲酶（batroxobin）：可显著降低纤维蛋白原水平，症状改善快且较明显，安全性较好。首剂10BU，以后隔日5BU，静注，共3~4次。降纤酶（defibrase）：急性期10U,qd,3~4d；非急性期首剂10U,维持量5~10U,qd,2