翁建平-MODY识别与诊疗

MODY识别及其诊疗翁建平内分泌与代谢病学科中山大学附属第三医院中山大学糖尿病研究所广东省糖尿病防治重点实验室广东省糖尿病防治研究中心2014年9月12日新疆1型糖尿病2型糖尿病超过90%属于2型糖尿病糖尿病的分型特殊类型糖尿病妊娠糖尿病单基因糖尿病特点•由单一基因缺陷所引起，是病因最明确的糖尿病•病种繁多、涉及的组织器官多•发病率低•致残和致死率高•临床诊疗困难、复杂，确诊率低丰富了胰岛β细胞功能缺陷及胰岛素抵抗的机制上的认识延展了胰岛β细胞功能缺陷及胰岛素抵抗发生的上游机制的认识促进分型的发展班廷科学成就奖73rdScientificSessions(2013)Dr.GraemeBellInsulinisnotacurefordiabetes,itisatreatment.Genetics,also,isnotacurefordiabetes,butcanleadtobettertreatment.单基因糖尿病研究的意义单基因糖尿病的诊断细胞遗传水平分子遗传水平临床水平表型诊断染色体诊断基因诊断单基因糖尿病细胞功能遗传缺陷►青少年发病的成年型糖尿病（MODY）►新生儿糖尿病►线粒体糖尿病胰岛素作用遗传缺陷（严重胰岛素抵抗综合征）其他特殊类型糖尿病（对于临床上无法确诊为1型糖尿病或2型糖尿病，临床医生考虑为特殊类型糖尿病的）青少年发病的成年型糖尿病（Maturity-onsetDiabetesoftheYoung,MODY）历史►1928年有明显遗传倾向年轻起病的家族性糖尿病►1974年提出常染色体显性遗传为特征的糖尿病►1975年开始引用MODY术语►1991年染色体20q21存在MODY致病基因►1992年MODY2突变基因位于染色体7p►1996年确定MODY3致病基因HNF1A确定MODY1致病基因HNF4A发病年龄早、以常染色体显性遗传为共同特点一组以胰岛素分泌缺陷为特征的慢性高血糖综合征分子病因明确，糖尿病分类属于特殊类型糖尿病目前公认的6个MODY的责任基因MODY亚型MODY1MODY2MODY3MODY4MODY5MODY6责任基因HNF-4αGCKHNF-1αIPF-1HNF-1βNeuroD1MODY分型FroguelP,etal.NEnglJMed.1993;328:687-702.YamagataK,etal.Nature.1996;384:458-460.YamagataK,etal.Nature.1996;384:455-458.StoffersDA,etal.Nat.Genet.1997;17:138-139.HorikawaY,etal.Nat.Genet.1997;17:384-385.MaleckiMT,etal.Nat.Genet.1999;23:323-328.与胰岛/胰腺发育和功能维持相关转录因子胰岛素分泌的代谢信号分子共同病理生理特点：胰岛β细胞胰岛素分泌功能缺陷MODY的临床特点常染色体显性遗传发病早非胰岛素依赖其他：细胞功能障碍、非肥胖体型具备前三项即可明确MODY的临床诊断常染色体显性遗传模式•主要的孟德尔遗传方式之一•致病基因位于常染色体上，且由单个等位基因突变即可起病a代表致病等位基因A代表正常等位基因AA正常纯合体Aa杂合体aa致病纯合体等位基因基因型表型正常个体患者患者典型常染色体遗传系谱特点•患者双亲中通常有一个是患者，且大多为杂合体•患者同胞中约有1/2的个体患病，且男女发病机会均等•患者的每个子女都有1/2的发病风险，且系谱中可以看到疾病的连续遗传显现•双亲无病时，子女一般不患病•致病基因：肝细胞核因子4α（HNF-4α）•染色体位置：20q12•外显子：13个•基因表达：肝脏、胰腺MODY1HNF-4α靶基因和生理作用•调节脂代谢和能量代谢相关基因：ApoA、ApoB、ApoC载脂蛋白系列[1]•调节葡萄糖转运和代谢分解相关基因：PK、GLUT2等[2]•调节胰岛素分泌相关基因：KCNJ11[3]•参与胚胎发育[4]•对IPF-1、HNF-1α、HNF-1β均有调控作用[5]1.GeneDev,2000,14:464-4742.PNAS,1997,94:13209-132143.JCI,2005,115:1006-10154.GeneDev,21994,8:2466-24775.Diabetes1997,46:1652-1657HNF-4α基因突变种类EndocrJ.2003;50(5):491-9.Diabetes.1999,48:1459-1465•DNA结合障碍：基因突变引起HNF-4α不能与靶基因结合•转录活性降低突变的分子机制：MODY1临床表型和治疗起病年龄：大多数患者在青春期或成人初期被诊断为糖尿病β细胞功能：随着年龄的增长进行性恶化（降低1~4%/年）胰腺外表现：低甘油三酯、低载脂蛋白AII,CIII和B糖尿病并发症：常见，发生频率与1型或2型糖尿病相似治疗：对磺脲类有一定敏感性，最终30-40%患者需使用胰岛素治疗Joslin糖尿病学（第十四版）,2007,480-483•致病基因：葡萄糖激酶基因（GCK）•染色体位置：7p15.3•外显子：12个•基因表达：肝脏、胰腺MODY2GCK生理作用•葡萄糖代谢第一个限速酶•胰岛β细胞内葡萄糖浓度感受器•促进肝糖生成GlyonALetal.Diabetes2003;52:2433-2440.Al-HasaniH,etal.MolInterv2003;3:367-370.GCK基因突变种类OsbakKK,etal.HumMut2009;30:1512-1526.MODY2的病理生理机制•酶动力学失活[1]⃟与葡萄糖亲和力降低⃟与ATP亲和力降低⃟催化活性明显下降⃟葡萄糖拐点水平升高•蛋白表达下降[2]•蛋白热稳定性下降[2,3]1.DavisEA,etal.Diabetologia1999;42:1175-1186.2.SagenJV,etal.Diabetes2006;55:1713-1722.3.KesavanP,etal.BiochemJ1997;322:57-63.2020/1/2020MODY2临床表型与治疗起病：非常隐匿临床特点►空腹血糖值升高是MODY2的固有特征►无胰岛素抵抗表现糖尿病并发症：很少发生GCK突变与妊娠：治疗：很少需要药物治疗，仅在妊娠期间需胰岛素治疗Joslin糖尿病学（第十四版）,2007,480-483•致病基因：肝细胞核因子1α（HNF-1α）•染色体位置：12q24.2•外显子：10个•基因表达：肝、肾、胰腺、胰岛MODY3HNF-1α基因靶基因和生理作用•肝脏：调节脂蛋白生物合成[1]•胰岛β细胞：调控胰岛素基因表达、调节葡萄糖转运和代谢相关基因（GLUT2、PK）、调节线粒体代谢相关基因[2]•肾脏：葡萄糖重吸收（SGLT-2）[3]•胚胎发育[4]1.MolCellBiol.1992,12(3):1134-48.2.EnglJMed,2001,345:971-9803.EMBORep,2000,1:359-3654.EMBOJ,1993,12:4229-4242HNF-1α基因突变种类EndocrJ.2003;50(5):491-9.•蛋白稳定性下降[1]•DNA识别和结合缺陷[2]•转录活性降低[3]•影响HNF-1α自身二聚体和异二聚体形成[2]•丢失HNF-4α结合位点[4]MODY3的病理生理机制1.Diabetes,2004,53:500-5042.Diabetes,1997,46:1504-15083.HumMutat,2000,15:173-1804.Diabetes,1997,46:1648-1651MODY3临床表型和治疗起病年龄：平均23岁胰岛素分泌与β细胞功能：►与其他亚型相比胰岛素分泌受损较重[1]►β细胞功能随着年龄的增长进行性减损肾性糖尿：由于肾糖重吸收障碍，糖尿是一个早期诊断指标[2]糖尿病并发症：微血管并发症，特别是视网膜病变治疗：►对磺脲类药物具有超敏感性[3-4]►低剂量的磺脲类降糖药是最适合的一线药物[5]1.Diabetes,1998,47:1459-14632.DiabetMed,1998,15:816-8203.Diabetologia,1998,41:607-6084.DiabetesCare,1999,22:867-8685.Joslin糖尿病学（第十四版）,2007,484MODY3与1型糖尿病的鉴别■鉴别要点►常染色体显性遗传家族史►缺乏典型的1型糖尿病人白细胞抗原标志►使用的胰岛素剂量相对较低（通常0.5U/kg），但血糖控制良好►即使停用胰岛素也不会发生酮症酸中毒日本5.5%临床诊断为T1DM但实际上是MODY3，丹麦为10%•致病基因：胰岛素启动子基因（IPF-1）•染色体位置：13q12.1•外显子：2个•基因表达：胚胎期：胰腺、脑、十二指肠成年期：胰岛β细胞和δ细胞MODY4IPF-1基因靶基因和生理作用•促进胰腺发育和胰岛β细胞成熟[1]•调控葡萄糖刺激的INS基因转录[2,3]•促进GLUT2[4]、GCK[5]等基因转录1.EMBOJ,1993,12：4251-42592.PNAS，1993,90:3865-38693.PNAS，1996,93:15057-150624.MolEndocrinol,1996,10:1327-13345.Diabetes,1996,45:1478-1488MODY4IPF-1基因突变种类P63fsdelCE224KP33TExon12Transactivationdomain(1-38)Homeodomain(146-206)•转录激活能力降低•突变蛋白显性负效应•核着位信号缺失，IPF-1无法入核•蛋白降解增加，转录激能力下降突变分子机制：Metabolism,2005,54:983-988JCI,1998,102:232-241JCEM,2003,88:4398-4406MODY4的临床表型和治疗起病年龄：13~67岁，平均35岁胰岛素分泌[1]：糖刺激后1相分泌消失，2相分泌明显降低（P63fsdelC突变）胰腺外表现[2]（P33T突变）：►低出生体重►流产及新生儿夭折治疗：大多数采用饮食调节和口服降糖药治疗，少数患者需使用胰岛素1.ClocquetARetal.Diabetes,2000,49:1856-18642.GragnoliCetal.Metabolism.2005,54:983-988•致病基因：肝细胞核因子1β（HNF-1β）•染色体位置：17q12.3•外显子：9个•基因表达：肝脏、肾脏MODY5HNF-1β基因靶基因和生理作用•与HNF家族类固醇核受体家族组成调节网络•参与胚胎发育、组织器官分化（肾、肝胆系统、生殖系统•参与葡萄糖调节•靶基因：HNF-4α、HNF-1α、IPF-1、PKL、GLUT2、pkhd1（多囊肾肝病基因）等HNF-1β基因突变种类EndocrJ.2003;50(5):491-9.•影响HNF-1β正常二聚体形成•DNA结合缺陷•显性负效应突变的分子机制：糖尿病表现►起病年龄一般25岁►细胞功能进行性受损►胰岛素抵抗[1]:部分突变携带者可能存在胰岛素抵抗►血脂异常[1]:高甘油三酯、低HDL-C►并发症：MODY5患者可发生增殖性视网膜病变[2]肾脏表现[3]:所有MODY5患者都伴有非糖尿病肾病,以肾囊肿最为常见其他器官发育异常的表现[4-8]治疗►多数患者需要胰岛素治疗，仅个别患者口服降糖药和饮食控制有效MODY5的临床表型和治疗1.DiabetesCare,2004,27:1102-11072.Joslin糖尿病学（第十四版）3.Diabetologia,2001,44:387-3884.JPediatr,2007,150:313-3145.HumMolGenet,2004,13:3139-3149