第二章 烃化反应 2.3

2.2.1氨及脂肪胺的N－烃化(胺的制备)2.2氮原子上的烃化反应(胺化反应、胺的制备法)药物合成基础第二章烃化反应2.2氮原子上的烃化反应卤代烃与氨或伯、仲胺之间进行的烃化反应是合成胺类化合物的主要方法之一。氨或胺类化合物都具有碱性，亲核能力较强，它们比羟基化合物更易于进行烃化反应1849年，Hoffman发现：Br+NH3NH3+Br-NH2NaOH但反应并不停留在该步，而是继续进行下去，生成一个混合物+Br+NH3NH3+Br-NHNH4+Br-NH2+Br-+NH3NH4+Br-NH2BrNH+Br-+NH3NH4+Br-NBrN+Br-稳定NBrN+Br相转移催化剂，易吸水不同卤素对反应活性有影响：活性IBrClF为什么在卤代烃中涉及卤素功能基的反应中常家碘盐(如KI)?虽然卤代烃与氨反应可制备伯、仲、叔胺或其铵盐的混合物，但此法分离纯化较困难。通过长期实践，科技工作者找到了更好的制备方法。2.2.1.1伯胺的制备(1).卤代物的卤素氨基化COOHBrCOOHNH2NH3(大过量)70当量70％脂肪胺ClNO2NO2NH3/AcONH4170o,6hNH2NO2NO270％芳香胺一般要求高温(2).Gabriel合成法(经典的伯胺合成法)必须掌握!!!NHOOKOH/EtOHN-K+OORX/DMFNROONH2NH2H2NROOH2NRNHNH+OOOHOH+HCl/H2O好！封管，180o条件苛刻NHOO+BrBrNa2CO3145-150o,2hNOOBrNa2CO3145-150o,8hNNH2MeO6－甲氧基－8－氨基喹啉NOONNHMeONH2NH2H2O(80%)/Alc加热6hAlcohol乙醇?H2NNNHMeOOOHNNHNNHMeOOHNNHNNNHMeOOHNNNHNaOH(30%)/Tol+抗疟(nue)药伯胺喹(Primaquine)(3).卤代物与氨基钾(钠)反应Br+Na(K)NH2液NH3-33oNH2+Na(K)Br(4).Délépine反应法Délépine反应:卤代烃与环六亚甲基四胺得到其季铵盐，然后水解得伯胺NNNNRXNNNNRHCl/EtOHRNH2X氨与甲醛反应制得副产物是什么？(5).三氟甲磺酸酐酰化苄胺法(CF3SO2)2O+NH2Et3N/CH2Cl2-78oNH-SO2CF3CF3SO3HEt3N+n-C7H15Br/NaOHN-SO2CF3C7H15NaH/DMF100o,3hNC7H1510％HCl/THF3hC7H15NH280%(6).二苯硫氨基锂法(PhS)2NHBuLi/THF-20o(PhS)2NLiRX(PhS)2NRHClRNH2(7).硝基还原法NO2Fe/HClNH2(8).腈(－CN)类化合物还原法CNCH2NH2LiAlH4(9).Hoffman降解法RCONH2NaOH/Br2RNH2+NaBr+Na2CO3(10).还原胺法制伯胺醛、酮与氨反应后，再还原法RCO+NH3RCHONH2RCHNH2RCNH[H][H]R'R'=H,为醛R'R'R'可用的还原剂：催化氢化(H2+Pd-C)；Na+EtOH;Na-Hg+EtOH;Zn粉；复氢化物(NaBH4,LiAlH4...);甲酸等催化氢化、甲酸最常用低于4个碳的脂肪醛与氨在Raney镍催化下得到伯、仲、叔胺的混合物：CHO+NH3H2/RaneyNiNH2NH32%13%NEtEt23%5个碳以上的脂肪醛与氨在Raney镍催化下主要得到伯胺，产率一般在60％以上：合成意义不大!!!CHO+NH3H2/RaneyNiNH2HN90%7%+脂肪酮类与氨在Raney镍催化还原的产物与立体位阻有关：n-PrC+NH3H2/RaneyNi90%MeOn-PrCHMeNH2i-BuC+NH3H2/RaneyNi65%MeOi-BuCHMeNH2i-PrC+NH3H2/RaneyNi48%i-PrOi-PrCHi-PrNH2位阻增大产率降低(11).(月+亏)(－CH=NOH)类化合物还原法RCHNOH催化[H]RCH2NH2(12).Leuckart反应法见第七章Leuckart反应：在甲酸及其衍生物存在下，羰基化合物与氨、胺的还原氨基化反应COCH3HCOONH4180－185oCH2NH2H3C2.2.1.2仲胺的制备(1).由氨制备氨或伯胺与卤代烃反应可得各种胺的混合物。但用仲卤代烃与氨反应，由于位阻可得到仲胺为主的产物：INH3(1.5mol)/AlcNHClClOMeNEt2NH2+ClOMeNEt2NH91%PhOH110o,4hBrCH3NH2/AlcNHCH3110o,18hNHCH3+78％少(2).由伯胺制备a).伯胺与卤代烃反应制备b).伯胺与三氟甲磺酸酐反应制备(与制备伯胺类似)(CF3SO2)2ORNH2RNH-SO2CF3R'X/NaOHRN-SO2CF3R'LiAlH4RNHR'c).伯胺与亚磷酸二酯反应制备(EtO)2POH/CCl4RNH2R'X/NaOHRNR'HClRNHR'RNHP(OEt)2OP(OEt)2Od).伯胺与磺酰氯反应制备(Hinsberg反应)ArSO2Cl/NaOHRNH2RNH-SO2ArR'X/NaOHRN-SO2ArR'酸或碱/H2ORNHR'e).伯胺与醇的鏻鎓盐反应制备+RNH2R'OPPh3DMForPhHRR'NH+Ph3P=ORCHNH催化[H]RCH2NH2RCHNHCH2RH2N＋RCH2NHCH2Rg).Leuckart反应法见第七章Leuckart反应：在甲酸及其衍生物存在下，羰基化合物与氨、胺的还原氨基化反应R'C+R''NH2ROR'CRNHR''OHR'CRNR''-H2OR'CHRNHR''[H]f).还原烃化法制备2.2.1.3叔胺的制备a).仲胺与卤代烃反应制备+NHCH3CHCCH2ClH3CNCHCCH2降压药优降宁中间体NHBr+NLi/萘b).仲胺与鏻鎓盐反应制备+RR'NHR'OPPh3DMForPhHRR'NR''+Ph3P=ORCHNH催化[H](RCH2)2NHRCHN(CH2R)2H2N＋N(CH2R)3c).还原烃化法制备C2H5C+H2/Pt0.02%C2H5OC2H5CHC2H5NC2H5C+MeOHC+HO醛酮位阻增大产率降低C2H5CHMeMeHNC2H5CHMeMeC2H5CHC2H5NHMeC2H5CHC2H5HNC2H5CHMeH2/PtH2/Pt21%73%d).Leuckart反应法见第七章HC+PhCH2NH2HOPhCH2NMe222HCOOH+2.2.2芳香胺及杂环胺的N－烃化2.2.2.1N－烷基及N,N双烷基芳香胺的制备NH2MeINHMeMeINMe2Me2SO4得仲、叔胺混合物H3CSO2ClHNCH3O2SNCH3O2SCH3SO2NH3ClHClNHCOMe(MeCO)2OCHONHCNHCORRCOClNHRROH/RaneyNiMeOH/H2/SiO2/Al2O3280o/加压/3h产率98％ArNHCOCH3ArNCOCH3NaMeI/TolArNCOCH3MeKOHArNHCH32.2.2.2芳香胺的N－芳烃化Ullmann反应：芳香伯胺与卤代芳烃在铜或碘化铜以及碳酸钾存在下加热反应得到二苯胺及其同系物的反应PhNHCOMePhBr/K2CO3/Cu/PhNO2Ph2NHCO2MeCOOKKBr+++卤代芳烃活性弱PhOHPhNH2Ph2NHZnCl2/260o+2.2.2.3杂环胺的N－烃化NNNHNOOHH123456789Me2SO4/NaOHpH9-1035oNNNNOOMeMeMepH4－8NNNNOOHMeMe90％68％NNMeOPhNNMeHOPhNNHMeOPhNNMeMeOPhCH2N2/Et2ONNMeOPhMeMe2SO4/NaOH高温(无水条件)MeONaMeIMeOHNNMeOPhMeNNMeOPhMeMeNNMeOPhMeMeNNMeMeOPhNNMeOPhMe