搜索
第二章烃化反应烃化反应O－烃化N－烃化C－烃化ORNRCR烃化剂：RX、Me2SO4、芳磺酸酯和其它酯类、ROH、醚类、烯烃类、甲醛等。机理：多为亲核取代反应。在药物合成中的应用：抗菌药克霉唑ClClCCl3ClC6H6/AlCl3CH3CN/Et3NCClNN回流1h咪唑50~60℃OHCH2CH2BrBrOCH2CH2BrMe2NH2115℃45℃OCH2CH2CH3NCH3n-C12H25OHHBr/H2SO4n-C12H25BrOCH2CH2CH3NCH3OCH2CH2CH3N+CH3n-C12H2590~100℃50℃§2.1氧原子上的烃化反应§2.1.1醇的O－烃化烃化剂：卤代烃、芳基磺酸酯、环氧乙烷、烯烃等ROH烃化ROR`★与卤代烃RX反应Bˉ：Na、NaH、NaOH等B-ROHRO-HB+R`XRO-+R`ORX-+Williamson合成1.活性：若卤代烃的活性不够强，加入适量的KI有利于烃化反应。RIRBrRClRFRO-CH2R1X+ROCR1HHXROCH2R1SN22.反应机理：SN2、SN1SN1RXR+X-+R+OHR1+O+R1RHOR1R3.影响因素：烃化剂的结构：SN2机理的立体效应影响较大。特别是卤代烃的立体位阻。SN1机理的碳正离子的稳定性起决定作用。CCHXRR1R3R2X-CC+HRR1R3R2H+B-CCRR1R3R2CCHRR1R3R2B该反应不能在强碱条件下进行。如何制备二叔丁醚？CH3CCH3CH3OCCH3CH3CH3CH3CCH3CH3ClSbF5/SO2ClFCH3CCH3CH3CH3CCH3CH3OH+i-Pr2NEtCH3CCH3CH3OCCH3CH3CH3由于Cl与苯环共轭，不活泼，不易反应，若苯环邻对位有吸电子基，能增强Cl的活性。ClClNO2EtOH/NaOHEtONO2抗组胺药苯海拉明醇的结构：CHOCH2CH2NCH3CH3PhPhCHPhPhBrOHCH2CH2NCH3CH3NaH+CHPhPhOHBrCH2CH2NCH3CH3NaOH+CCOHClCH3RR`CH3B:CCO-ClCH3RR`CH3CCOCH3RR`CH3如何制备？烯烃＋次卤酸50℃、1hCH3OHCH3I/NaH/THFCH3OCH3改进的Williamson合成ROHC6H6EtOTlCH3CNR`XROTlR`OR质子溶剂会与ROˉ发生溶剂化作用，降低的ROˉ亲核活性。采用非质子极性溶剂。碱和溶剂：碱使ROH转化为ROˉ，能增强醇的活性。TsOR活性较高，TsO¯是很好的离去基团。常用于引入分子量较大的烃基。★与芳磺酸酯反应CH3SO2ClROLi+CH3SO2ORTsO--★环氧乙烷为烃化剂酸催化：两种开环方式。R为给电子基：R为吸电子基：CHCH2ORH+CHCH2OH+RCH+CH2ROHR1OHCHCH2ROOHR1CHCH2ORH+CHCH2OH+RCHCH2+ROHR1OHCHCH2ROHOR1碱催化：位阻原因注意：反应时，醇须过量，否则会发生聚合反应。90％25％75％CHCH2OPhCH3OHH2SO4CH3ONa+CHCH2PhH3COOHCHCH2PhOHOCH3+CHCH2PhH3COOHCHCH2PhOHOCH3+CHCH2OPhR1O-CHCH2ORR1O-CHCH2PhO-OR1R1OHCHCH2PhOHOR1★烯烃为烃化剂若烯烃结构中的α-位有羰基、氰基、羧基和酯基等吸电子功能基时，烯键的活性增大，易与具有活性氢原子的化合物进行加成，得到相应的烃化产物。★其它烃化剂1－甲基－3－对－甲苯基三氮烯ROHOH-RO-CH2CHCNCH2CH-CNORROHCH2CH2CNORCF3SO2OR-NN+CH2p-CH3C5H4NNNHCH3§2.1.2酚的O－烃化反应条件：采用氢氧化钠或碳酸钠(钾)作去酸剂，不必使用金属钠或醇钠。溶剂：水、醇类、丙酮、DMF、DMSO、苯或二甲苯。待反应液接近中性时反应即基本完成。★卤代烃为烃化剂79~86℃回流6小时OHEtOH/C6H6/NaOHn-BuBrONaOBu-nCH3I价格较贵。★硫酸二甲酯为烃化剂MeOSO2OMe：活性高，价格便宜，沸点较高，可在高温下进行，但有毒。BrOHOHPhCH2Cl/Me2CO/KIK2CO3BrOCH2PhPhH2CO-OHCH3IOH+OCH3OHOH(CH3)2SO4NaOHOOHCH3OHCHOOCH3Me2SO4/NaOHOCH3CHOOCH3★重氮甲烷为烃化剂CH2N2：易爆炸，有剧毒，需现制现用。性质：亲核性，对酸性化合物特敏感，易质子化生成极不稳定的重氮盐，是最理想的甲基化试剂。CH2N+N-HOR+CH3OR适用于酚羟基和羧羟基氧原子上的烃化。OHOHCOOHCH2N2.OHOHCOOMeCH2-N+N★醇与DCC(二环己基碳二亚胺)100℃OHCH2OHDCC+CH2ONCNH+HOR..NCNHORH+HOAr..NHCNHOROAr+适用于酚羟基和伯醇的反应。★烷氧磷盐：+Ph3PORX-ArOHROHPh3P/NNCOOEtEtOOC+ArORPh3PNNCOOEtEtOOC-ROHNNCOOEtCOOEtPh3P+HX+Ph3PORX-ArOH+Ph3PORX-++ArORPOPhPhPh位阻及螯合对烃化的影响OHOHOMeI/NaOHOHOMeO解决方法：1.使用强碱NaH或RLi在极性非质子溶剂中进行烃化。2.硫酸二甲酯/碳酸钾，以干燥丙酮为溶剂。OOOHOHOMeMeI/NaOHOOOHMeOOMeOHOHOHOOO1.CH3ONa2.CH3IOOOCH3CH3CH3OHOHOH1.CH3I/CH3OH2.CH3ONa/CH3OHOMeMeOOMe§2.1.3－OH的保护保护基具备以下几点：1.容易引入（条件温和）；2.与被保护基形成的结构能够经受住所要发生的反应条件，而不反应；3.可在不损及分子其余部分的条件下除去，而且对反应物分子不起其它作用。缺点：增加额外的反应步骤，产率降低。—OH：活性基，在反应中易破坏金属有机试剂及还原剂中的LiAlH4等，伯醇、仲醇中的羟基易被氧化，酸酐、酰卤等将羟基酰化。保护方法：将羟基生成醚类衍生物及生成缩醛或酯的方法加以保护。OHCOOHCH2N2§2.2氮原子上的烃化反应§2.2.1氨及脂肪胺的N-烃化反应烃化剂：RX、R2SO4。RXNH3+RNH3+XNH3RNH2NH4+X+RXRNH2+RNH2+RXNH3NH4+XRNHR+RNHRRX+RNH+RRX由于原料配比，反应溶剂、添加的盐类以及卤烷烃的结构不同，影响反应速度或生成产物。NH2CH3INHCH340℃★伯胺（RNH2）的制备1.Gabriel合成NHOOKOHNOOK+-RXNOOR高温NOORHCl/H2ONH2NH2RNH2COOHCOOH+RNH2OONHNH+2.环六亚甲基四胺(乌洛托品)：碱性NNNNRX+NN+NNRX-EtOH/HClNH2RHCl.3.由苄胺制备(CF3SO2)2OPhCH2NH2Et3N/CH2Cl2+PhCH2NHSO2CF3CF3SO3H+PhCH2NHSO2CF3NaOH/n-C7H15BrNPhCH2C7H15-nSO2CF3NaOH/DMFNPhCHC7H15-nHCl/THFn-C7H15NH24.还原烃化注意：氨要过量。适用于5个碳原子以上的脂肪醛。PhCHONH3+H2/RaneyNiPhCHNH2OHPhCH2NH2★仲胺（R2NH）的制备1.利用立体位阻较大的仲卤代烃与胺反应。CHCH3CH3CH2ICH3NH2+CHCH3CH3CH2NHCH32.用磺酰卤（或磺酸酐）制备SO2Cl(CF3SO2)2OSO2ClNH2RSO2NHRNaOH/R`XSO2NR`RR`RNH水解NH2R(EtO)2POH/CCl4PONHROEtOEtNaOHR`XH+PONROEtOEtR`NHRR`3.用亚磷酸二酯制备+Ph3POR`X-NH2RDMF+NHRR`4.还原烃化★叔胺（R3N）的制备1.由仲胺制备2PhCHOH2/RaneyNiNH3+(PhCH2)2NHNHRR`+Ph3POR``X-DMF+NRR`R``R2XNHRR1+NRR1R22.还原烃化甲醛的活性大，位阻小，反应容易进行。对于酮，由于其空间位阻大，影响产物的产率。H2/PtHCHONHRR1+NRR1CH3§2.2.2芳香胺及杂环胺的N-烃化反应★芳香胺的制备1.芳香仲胺的制备NHOCH3NaOHNOCH3MeINCH3OCH3KOHNHCH3NSHOONHOCH3PhBr/K2CO3/Cu/PhNO2NHUllmann反应Schiff’s碱NH2MeINHMeNMe2+(CH3CO)2ONCH3COCH3NH2MeCHOH2/RaneyNiNCHCH3NHCH2Me2.芳香叔胺的制备还原烃化法★杂环胺的制备氨基在氮原子的邻、对位时，碱性较弱。Ph2NHHCHO+H2/PtPh2NCH2OHPh2NCH3NNHPhCH2ClCH2CH2NMe2NaNH2/TolNNPhCH2CH2CH2NMe2NNOONNHHH134569Me2SO4/NaOHMe2SO4/NaOHpH9~10pH4~8NNOONNCH3CH3CH3134569NNOONNCH3HCH3134569§2.3.1傅－克烷基化反应在路易斯酸的催化下，芳环上引入烃基的反应。烃化剂：卤代烃、醇、醚、烯等。催化剂：路易斯酸、质子酸。冠脉扩张药哌克昔林(Perhexiline，)的中间体二苯酮10℃§2.3碳原子上的烃化反应CCl4/AlCl3ClClOH2O★反应机理无水AlCl324~28℃镇痛药延胡索乙素的中间体COOHC6H6OOCH3CH3CH2CHCNAlCl3RCR2R1XAlCl3RC+R2R1AlCl3XCHCH2COOHOOCH3CH3CH2CH2CN影响因素：(1).芳环的结构环上有给电子取代基，有利于烃化反应；RC+R2R1+RR2R1+RR2R1RR2R1OHH+RR2R1OH2+RC+R2R1H+R1R3RR2C+R1R3RR2环上有吸电子取代基，不易发生烃化反应；NO2OCH3(CH3)2CHOH/HFNO2OCH3CH(CH3)2NH2AlCl3NH2AlCl3CH(CH3)2(H3C)2HCCH(CH3)2CH(CH3)2CH(CH3)2(H3C)2HC缺点：由于初生成的烷基苯比未取代的原料更容易发生烷基化反应，因此反应不易停留在单取代阶段，而是进一步形成多取代产物，难于分离提纯，为了尽量减少多取代产物的形成，往往加入大大过量的芳烃和采用较低的反应温度。烃化剂RX的活性取决于R的结构和X的性质。(2).烃化剂的结构RF＞RCl＞RBr＞RIR相同时，RX的活性次序：卤原子相同，R不同时，其活性次序为：(3).催化剂路易斯酸：AlBr3AlCl3SbCl5FeCl3SnCl4TiCl4ZnCl2质子酸：HFH2SO4P2O5H3PO4CH2CHCH2XCH2XR3CXR2CHXRCH2XCH3X1.无水AlCl3：活性强，价格便宜。但不能催化多π电子的芳杂环如呋喃、噻吩等、含醚基，烯丙基的芳环烃化反应。注意：2.无水AlCl3催化醇时量要多，因为醇与之发生反应。3.烯、醇的催化常用BF3、HF。★烃基的异构化当使用三个或三个以上的直链卤代烃、烯烃、醇为烷基化试剂时，会发生碳链异构现象。CH3CH2CH2ClAlCl3CH3CH2CH2+AlCl4-CH3CH+CH3AlCl4-AlCl3CH3CH2CH2Cl+CH2CH2CH3+CH3HCCH3影响因素：温度，催化剂的活性、用量，烃化剂的结构。★烃基的定位苯环上有给电子取代基，取代位置在邻、对位。苯环上有吸电子取代基，取代位置在间位。傅—克烷基化反应的定位在低温、低浓度、弱催化剂以及反应时间较短的情况下，烃基进入的位置遵循亲电取代反应