新型抗凝药物使用中的常见问题

新型口服药应用的常见问题及应对策略2020/1/2012大问题•1、为何及如何测量NOACs的抗凝作用？•2、与哪些药物相互作用？•3、如何进行药物转换？•4、如何处理剂量错服？•5、合并CKD怎么办？•6、如何处理出血并发症？7、择期手术或消融如何处理？8、急诊介入手术如何处理？9、AF合并CAD如何处理？10、用NOAC时行电复律如何处理？11、AF合并卒中如何处理？12、AF合并恶性肿瘤如何处理？2020/1/20NOAC的吸收与代谢2020/1/20NOAC的吸收与代谢1、为何及如何测量NOACs的抗凝作用？•出血事件•血栓事件•需要急诊手术•肝肾功能不全•潜在药物相互作用•怀疑药物过量急诊特殊临床情况Europace(2013)15,625–651服药后至少24小时以上采血才能准确评估患者真实凝血功能•NOACs的达峰时间很短，解释凝血指标时必须要了解取血与服药的间隔时间；•最强抗凝效果在峰值，峰值在服药后3小时左右，6小时后的结果可能会有很大差别；•服药后至少24小时以上采血才能准确评估患者真实凝血功能；•根据不同肾功能对药物半衰期的影响进行判断2020/1/20常规与特殊抗凝血指标的变化及应用2、哪些药物相互作用？Europace(2013)15,625–651禁用：3种NOAC均不得与酮康唑类抗真菌药合用。达比加群和阿派沙班不得与利福平，卡马西平，苯妥英钠，苯巴比妥合用达比加群不得与决奈达隆合用利伐沙班不得与HIV蛋白酶抑制剂合用减量：如达比加群与维拉帕米2020/1/20INR≤2.0，立即起始NOACs2.0INR2.5，立即起始NOACs(最好第二天起始)INR≥2.5，预估INR2.5所需时间，监测INR值普通肝素：停药后(半衰期±2h)，立即起始NOACs低分子肝素：下次注射低分子肝素时起始NOACs阿司匹林或者氯吡格雷停药后，立即起始NOACs3、如何进行药物转换？药物相互转换要在保持抗凝作用的同时最大限度减少出血的风险VKAsNOACs注射用抗凝药物NOACs阿司匹林或氯吡格雷NOACsEuropace(2013)15,625–651如何从传统抗凝药物转换为NOACsVKAs与NOACs合用直至INR达到合适范围，注意：合用期间需要在下一次NOACs给药之前监测INR停用NOACs24小时后监测INR值来确保抗凝效果停药后一个月内密切监测INR(至少3次2-3之间)下次服用NOACs起始注射用抗凝药物下次服用NOACs时起始其他NOACs，注意药物浓度可能增高的情况(如肾功能不全)NOACsVKAsNOACs注射用抗凝药物NOACsNOACsEuropace(2013)15,625–651如何从NOACs转换为传统抗凝药物或其他NOACs3、如何进行药物转换？4、如何处理剂量错误？剂量错误在日常实践中很常见，一旦出现剂量错误应按照如下建议处理*具体措施详见后续内容Europace(2013)15,625–651剂量错误处理措施漏服一日一次漏服≤12h，补服漏服＞12h，直接跳过本次剂量，按照医嘱照常一日一次服用一日两次漏服≤6h，补服漏服＞6h，直接跳过本次剂量，按照医嘱照常一日两次服用双倍剂量一日一次次日正常服用一日两次停用当日剂量，次日按原计划服用忘了是否吃过一日一次服用当日剂量，次日按原计划服用一日两次停用当日剂量，次日按原计划服用药物过量住院监测或者采取紧急措施*5、合并CKD怎么办？CKD是房颤患者血栓栓塞和出血事件的独立危险因素低剂量利伐沙班证明在CKDⅣ期(CrCl≤30ml/min)使用有效不推荐NOACs用于透析患者Europace(2013)15,625–651达比加群阿哌沙班利伐沙班推荐剂量•CrCl：30-49ml/min：110mg一日两次(出血风险高)•75mg一日两次(仅美国推荐)：CrCl在15-30ml/minCrCl在30-49ml/min合并其他危险因素：与维拉帕米合用或年龄≥80岁•CrCl在15-29ml/min：2.5mg一日两次•血清肌酐≥1.5mg/dl合并年龄≥80周岁或者体重≤60kg或合用地尔硫卓：2.5mg一日两次CrCl15-49ml/min：15mg一日一次橙色：必须减少剂量黄色：考虑减少剂量Europace(2013)15,625–651合并CKD：NOACs的推荐剂量AF合并CKD患者使用NOACs需考虑多重因素评估CKD患者卒中和出血风险至少一年监测一次肾功能几个月内肾功能恶化，应该考虑以下的监测方案：Ⅰ-Ⅱ期CKD(CrCl＞60ml/min)：1年Ⅲ期CKD(30ml/min＜CrCl＜60ml/min)：6个月Ⅳ期CKD(CrCl≤30ml/min)：3个月考虑NOACs对肾功能的影响，仔细权衡风险和效益NOACs是AF合并轻、中度CKD患者的合理选择NOACs不适用于透析治疗的AF患者Europace(2013)15,625–651合并CKD：多重考虑使用NOACs时出血处理轻度出血•延迟或停止一次剂量•考虑合并用药的影响支持措施：•机械按压•手术止血•补液•输血•新鲜冰冻血浆•血小板替代对于达比加群•利尿•考虑血液透析以下措施作为参考：•PCC：25U/kg•aPCC：50IE/kg；最大剂量200IE/kg/天•rFVIIa：90mg/kgEuropace(2013)15,625–6516、如何处理出血并发症？NOACs的短半衰期使得停药时间成为最重要的“拮抗剂”维生素k和新鲜血浆一般无用，除非有其他指征中、重度出血致命性出血2020/1/207、择期手术或消融如何处理？何时停止NOACs何时重启NOACs手术出血风险•没有临床大出血和/或局部止血：最后一次服药后18-24h手术•轻微出血：最后一次服药后24h手术•大出血：最后一次服药后48h手术•手术若能完全止血时：术后6-8h即可重启NOACs•多数手术术后48-72h重启NOACs增加出血风险，而且要考虑没有有效的拮抗剂，可能二次手术•如手术的制动增加深静脉血栓风险，需术后6-8h起始LMWH，48-72h后重启NOACsEuropace(2013)15,625–6512020/1/208、急诊介入手术如何处理？注意事项如需急诊手术应停用NOACs如果手术不能推迟，术前需要评估出血风险Europace(2013)15,625–651如果手术可以推迟，至少在末次给药12h(最好为24h)后进行手术9、AF合并CAD如何处理？•AF合并冠心病与死亡率增加显著相关，该指南对以下三种常见临床情况进行指导说明服用NOACs的AF患者并发ACS近期(1年)ACS并发AF稳定型CAD(ACS病程≥1年，择期裸金属支架≥1个月，药物洗脱支架≥6个月)并发AFEuropace(2013)15,625–651介绍了有关房颤抗凝与冠心病的研究结果OAC+氯吡格雷疗效和安全性等于或优于三联抗栓治疗•丹麦注册研究自2001年至2009年共纳入12165例房颤患者住院期间并发心肌梗死和/或PCI的患者，其中阿司匹林单药治疗者3277例，氯吡格雷单药689例，OAC单药711例，阿司匹林+氯吡格雷3590例，OAC+阿司匹林1504例，OAC+氯吡格雷548例，OAC+阿司匹林+氯吡格雷1896例，评估不同抗栓治疗策略的心梗/冠脉死亡、缺血性卒中和出血风险1.MortenLamberts,etal.JAmCollCardiol2013;62:981–9三联抗栓治疗vs.双联抗栓治疗的获益和安全性结果心梗/冠脉死亡缺血性卒中风险比出血全因死亡三联抗栓治疗作为对照OAC+氯吡格雷OAC+阿司匹林阿司匹林+氯吡格雷2014EHRAAF合并ACS/PCI抗栓治疗管理指南推荐房颤合并冠心病抗栓治疗“4步走”1.GregoryY.H.Lip.etal.EurHeartJ.2014Aug25.pii:ehu298.第一步：评估卒中风险第二步：评估出血风险第二步：评估临床情况4周6个月12个月第二步：抗栓治疗终生PCI/ACS后时间非瓣膜性房颤CHA2DS2-VASc=1CHA2DS2-VASc≥2低中危(HAS-BLED0-2)低中危(HAS-BLED0-2)高危(HAS-BLED≥3)高危(HAS-BLED≥3)口服抗凝药物阿司匹林75-100mg/t天氯吡格雷75mg/t天01：服用NOACs的AF患者并发ACS如何处理：急性期立即起始DAPT(除高出血风险患者)STEMI患者：强烈建议PCINSTEMI患者：延迟冠状动脉造影术至NOACs药效消退避免NOACs与新型抗血小板药物(普拉格雷和替卡格雷)联用(CYP2C19和CYP3A4)重启NOACs需考虑出血和血栓风险从而调整剂量暂停药物NOACs抗凝作用逐渐减弱时，起始注射用抗凝药物Europace(2013)15,625–651PCI：挠动脉路径，单纯扩张，金属裸支架，非肠道抗凝治疗，比伐卢定，避免GIIb/IIIa受体拮抗剂建议正在服用NOACs的AF患者并发ACS时，应按如下建议处理2401：服用NOACs的AF患者并发ACS如何处理：稳定期慢性管理抗血小板联合抗凝治疗(NOACs以及VKAs)显著增加出血风险；需评估动脉血栓、卒中和出血风险•氯比格雷加VKA，时间根据情况尽量短•此后若动脉硬化危险低，可用VKA/NOAC单药治疗•确实需要抗血小板治疗，NOAC要用小剂量，特别是出血风险高者•最好还是使用VKA，INR2-2.5•合用替格瑞洛或普拉格雷者要十分小心，最好不用NOACEuropace(2013)15,625–651对于出院后至ACS发病一年内的AF患者，应按如下建议处理02：近期(1年)ACS并发AF如何处理建议低或中危动脉粥样硬化风险患者，ACS后1-3月后VKAs单药治疗，特别是出血风险升高时(HAS-BLED≥3)在高风险的动脉粥样硬化患者中，联合抗血小板药物（如氯比格雷），尤其是在出血风险可以接受时(HAS-BLED3)低卒中风险但高动脉粥样硬化风险（GRACE118）的患者推荐双联抗血小板治疗如需起始NOACs，FXa抑制剂可作为首选，使用达比加群时心肌梗死风险有增加趋势如需起始达比加群，低剂量(110mgBid)与低剂量的阿司匹林或氯吡格雷联合可作为首选无法评估超低剂量利伐沙班(2.5mg或5mg)联合DAPT用于房颤患者的疗效，故目前无法做出推荐Europace(2013)15,625–651ACS患者新发房颤风险为2.3%-37%03：稳定型CAD并发AF如何处理建议单纯抗凝治疗适用于多数AF合并稳定型CAD患者AF合并稳定型CAD患者，NOACs可作为VKAs的替代药物，安全有效选择NOACs时无特殊推荐，但达比加群增加MI风险（不影响整体临床效益）如需起始达比加群治疗，低剂量(110mgbid)达比加群联合低剂量的阿司匹林是合理的选择Europace(2013)15,625–651NOAC在ACS二级预防的探索历程利伐沙班阿哌沙班达比加群希美加群达肝素钠华法林获益和风险同样明显，但使用太不方便只能短期降低死亡及心梗风险，长期随访获益不显著显著降低缺血风险，但因肝脏毒性退市II期试验未能筛选出合适的剂量用于III期研究因出血风险大于获益而提前终止显著降低缺血事件，不增加致命性出血风险1996FRISC研究2003ESTEEM研究2011.5RE-DEEM研究2011.8APPRAISE2研究2011.11ATLASACS2-TIMI51Lancet1996;347:561-8.Lancet2003;362:789-97.NEnglJMed2011;365:699-708.EurHeartJ2011May7NEnglJMed2011;365:699-708.NEJM.org.November13,201120年来，ACS二级预防抗栓治疗：利伐沙班是唯一降低急性冠状动脉疾病死亡率的NOAC程未来，正在进行的房颤患者PCI后抗栓治疗研究结果将为我们进一步揭示答案例数分组