搜索
新型抗抑郁药物特点比较谢建文广东省佛山市第三人民医院交流内容1、抗抑郁药物的分类和特点2、NaSSA类药物（米氮平）的药理特点及临床应用3、难治性抑郁的抗抑郁药物的联合应用的机制4、临床用药建议MAOI抗抑郁药的发展195019601970198019902000非选择性抗抑郁药TCASSRI选择性5-羟色胺重吸收抑制剂SNRI去甲肾上腺素及5-羟色胺重吸收抑制剂单胺氧化酶抑制剂去甲肾上腺素及特异性5-羟色胺抗抑郁药NaSSA传统抗抑郁药新型抗抑郁药ClassicalantidepressantsnewerantidepressantsSNRIDNRI何谓新型抗抑郁药？Classicalantidepressants------newerantidepressants80年代以后，研制出一些抗抑郁药，都具备下列的共同特点，被称为新型抗抑郁药。•1、疗效与传统的抗抑郁药相当。•2、安全，无心脏毒性，过量不要命。•3、副作用少，特别是抗胆碱能副反应很少。•4、每天服一次，无须调整剂量。无论新的,传统的抗抑郁药虽然有不同的作用模式，但其结果均影响着NE和(或)5-HT。不同的单胺神经递质在抑郁症中可能扮演不同的角色能量兴趣冲动食欲性欲攻击驱动力动机心情情绪认知功能焦虑激惹NE5-HTDA摘自J.Clin.Psychiatry2000;60(9):623-631抗抑郁药----哪一种最新?•至2000年，米氮平是美国精神药学专著记载的最新的抗抑郁药..至2004年6月的CINP，最新上市的抗抑郁药是Cipralex(Escitalopram),2003年冬已经在欧洲上市(2006-6中国上市)Super-SelectiveSerotoninReuptakeInhibitors超选择(SSSRI)至2005年10月的ECNP，最新上市的抗抑郁药是Duloxetine(SNRI)抗抑郁药有何新进展?----近十年只有极少数新药物问世,但尚无新机制的药物抗抑郁药的分类(按作用机制分)8大类/24种单作用双作用非5HT+NE双作用5HT+NE作用机制正常情况noradrenalineincreaseinneurotransmissionre-uptakepumpserotoninMAOI→MAOI→抑郁状态noradrenalineincreaseinneurotransmissionre-uptakepumpserotonin为什么提高中枢的5－HT还是NE的水平都可以治疗抑郁症可能机制：NE最终通过5－HT起作用5－HT和去NE是相互作用的，但NE可能最终通过5-TH起作用.也许能够解释为什么提高中枢的5－HT还是NE的水平都可以治疗抑郁症。三环抗抑郁药如阿米替林,氯丙咪嗪和丙咪嗪noradrenalineincreaseinneurotransmissionre-uptakepumpserotoninTCAⅩⅩα1ⅩMⅩH1Ⅹ↓↓↓低血压口干便秘肥胖嗜睡↓↓↓SSRI,何为选择性？•是指选择性地作用于5-TH再摄取超过NE的再摄取(5-HT/NE)•而对所有的5-TH亚型的作用是非选择性的。也就是说，SSRI是通过阻断5-HT的再摄取来增加5-HT的含量，并且兴奋了所有5-HT的亚型。而对其他神经递质和受体几乎无影响。SSRI氟西汀,帕罗西汀,舍曲林,西酞普兰,氟伏沙明increaseinneurotransmissionre-uptakepumpserotoninSSRIⅩ↓↓↓胃肠道不适5-HT2a性功能障碍5-HT2c激越、消瘦5-HT1a抗抑郁抗焦虑对5-TH受体亚型无选择性阻断5-HT的重摄取有选择性（SNRI）万拉法新----选择性NA和5-HT重吸收抑制剂（75mg/d=SSRI,75-150mg/d=SNRI,150mg/d=SNDRI）noradrenalineincreaseinneurotransmissionre-uptakepumpserotoninSNRIⅩⅩ↓↓↓↓NaSSA米氮平NoradrenergicandSpecificSerotonergicAntidepressantsNE(NA)能和特异性5-HT能抗抑郁剂NaSSA米氮平NA细胞体5-HT细胞体突触前NA神经元2-自调受体突触前5-HT神经元突触后5-HT神经元5-HT15-HT2a5-HT3突触后NA神经元去甲肾上腺素5羟色胺2-异调受体囊泡2-自调受体1-肾上腺素受体PinderRM,1997DenBoerTh.,1996。ⅩⅩ抗抑郁抗焦虑无性功能障碍和激越无胃肠道不适H1,5-HT2c肥胖嗜睡Ⅹ拮抗2异调受体，增加5-HT的释放拮抗2自调受体促进中枢NA释放NE5TH米氮平O米氮平对H1受体有很强的阻断作用抗抑郁药的一个有争议话题单选择，还是多选择？多选择是进步，还是倒退？多机制=多副作用多治疗机制=提高疗效单选择机制=少副作用抗抑郁药起效时间(neurotranmitter)抑郁症的单胺受体假说正常状态单胺神经递质损耗单胺神经递质减少后突触后受体非正常上调Postsynapticreceptorstoabnormallyup-regulate当缺乏单胺神经递质时受体数量上调有人预测5-TH1D是将来抗抑郁药快速起效的突破口•5-TH1D是突触前的自身受体，给予SSRI后，立即有生化作用，但5-TH1D因5-TH浓度升高被激活，反为会降低了5-TH的合成和释放，神经传导无法激活。如果给予5-TH1D佶抗剂，使在增高5-TH浓度同时不影响神经传导激活，可以使抗抑郁药快速起效。•根据17thECNP报道,西方目前已经有5-TH1D佶抗剂在实验研究，如GR127935，AR-A000002等。(但是在18ECNP却未看到新的进展)5-HT1D是5-HT合成和释放的掌门人抗抑郁药的临床选择1、传统药物，三环类2、SSRI3、SNRI4、NASSA（米氮平）为省钱应用三环类药物•药物经济学研究显示,抗抑郁药物在抑郁症患者的全部花费中仅占10%.•如果在这其中的10%中用TCA去省钱属于不明智节约.因为如TCA的副作用可能带来更大的消费,甚至死亡.资料来源----法国Pharmacia&Upjohn公司研究资料不明智的节约三环类与新型抗抑郁药物的治病费用对照新型抗抑郁药物三环类药物直接费用大小间接费用小大无形费用小大综合费用，不一定新型抗抑郁药较高NICE的药物经济效价比分析(P296/358)CurrentpharmacoeconomicevidencesuggeststhatSSRIsaremorecosteffectivethanTCAsforthefirst-linetreatmentofmajordepression.重症抑郁的一线治疗,SSRI比TCA更有效价比.SSRI的选择性比较(5-TH/NE)（不同资料的数据和排名略有差异）1、西酞普兰86/0.025=35002、舍曲林341/0.024=14003、氟伏沙明45/0.077=5804、帕罗西汀800/2.5=3185、氟西汀210/0.41=300由此可见,西酞普兰之所以选择性很高,并不是对5-TH再摄取的作用能力强,而是由于对NE的再摄取阻断作用弱5-TH再摄取的抑制能力比较（不同资料的数据和排名略有差异）•1、帕罗西汀800•2、舍曲林341•3、氟西汀120•4、西酞普兰86•5、氟伏沙明45NE的再摄取的抑制能比较•1、帕罗西汀2.5•2、氟西汀0.41•3、舍曲林0.24•4、氟伏沙明0.077•5、西酞普兰0.025强烈的5HT再摄取阻断作用机制不等于完全的抗抑郁疗效,•各种抗抑郁药的应答率在48-78%。•约10-30的抑郁患者对任何单一的抗抑郁药治疗均无应答。特别提示抗抑郁药的平均应答率67%安慰剂的平均应答率33%安慰剂巩固治疗阶段的继续平均应答率50%抗抑郁剂巩固治疗阶段的继续平均应答率90%不同的5-TH载体的多态现象造成患者对SSRI的应答各不相同，这些与遗传关联（Whaleetal5-THtransporterpromotergenotypemayinfluencetheprolactinresponsetoclomipramine.Psychopharmacology2000,150:120-122)。抑郁和抗抑郁的真相可能远比目前了解的复杂得多临床研究显示,药理学参数尽管不能完全等同于临床疗效，但大体上可以反映疗效。SSRI的优点---缺点•1、对5-HT高选择性，副作用少-----疗效单一。•2、对5-HT受体亚型无选择性，尤其是5-TH2a2c,5HT3等亚型的兴奋引起的副作用，例如焦虑、激越、胃肠道副作用，体重减轻，性功能等。•3、某些SSRI有抗胆碱能作用和一氧化氮合成酶的抑制，严重的性功能影响，影响用药的依从性。•4、某些SSRI对P450酶影响，存在药物相互作用。氟西汀镇静和抗焦虑作用较差与5-HT2C有关阻断5-HT2C→抗焦虑,睡眠兴奋5-HT2C→焦虑不安,失眠,激越SSRI对M受体的阻断影响1、帕罗西汀0.932、舍曲林0.163、氟西汀0.0504、西酞普兰0.0455、氟伏沙明0.0042阿米替林5.6米氮平0.15SSRI致射精延时问题值得注意（帕罗西丁临床印象，仅供参考）•个案1、抑郁患者，（原）3分钟左右→10分钟（用药后）•个案2、抑郁患者，5分钟左右→15-20分钟•个案3、强迫症患者，15-20分钟左右→45-80分钟临床初步观察：1、短期用药发生率约1/4，长期约1/10。2、影响较明显者在延长3-4倍时间左右。3、有人喜欢有人愁。4、部分患者在巩固和维持治疗阶段会影响依从性。SSRI与ED抑制一氧化氮合成酶一氧化氮合成减少ED药物相互作用比较高(150%)中-低（20%-150%）低-极小(20%)由CYP酶代谢的药物CYP酶药物抗抑郁剂：阿米替林、氯丙咪嗪、丙咪嗪抗精神病药：氯氮平β受体阻滞剂：心得安其他：咖啡因、扑热息痛、氨茶碱、右旋华法令CYP2C9／10苯妥因、左旋华法令、甲苯磺丁脲抗抑郁剂：西太罗明、氯丙咪嗪、丙咪嗪巴比妥酸盐：溴乙酰巴比妥、美巴比妥、左旋酶粉妥因β受体阻滞剂：心得安抗心律失常药：恩卡胺、氟卡胺、美西律、普罗帕酮抗精神病药：氟哌啶醇、奋乃静、利培酮、甲硫达嗪β受体阻滞剂：心得舒、心得安、美多心安、噻吗心安等鸦片类：可待因、碘基吗啡、美沙芬SSRI：氟西汀、哌氟西汀、去甲西太罗明*TCA:去甲丙咪嗪、阿米替林、氯丙咪嗪、丙咪嗪、N-去甲氯丙咪嗪、去甲替林、三甲丙咪嗪其他抗抑郁剂：文拉法新、环戊烯维、乃发唑酮、曲拉唑酮麻醉药：扑热息痛、芬太尼，卡待因、美沙芬抗心律失常药：奎尼丁、普罗帕酮、利多卡因、乙胺碘呋酮，吡二丙胺抗痉挛药：卡马西平、乙琥胺抗抑郁剂：阿米替林、氯丙咪嗪、丙咪嗪、舍曲林、乃发唑酮、O-去甲文拉法新抗组胺药：丁苯哌丁醇、苯丙咪唑抗精神病药：氯氮平苯二氮卓类：阿普唑仑、氯硝安定、安定、三唑仑、美达唑仑钙离子通道拮抗剂：尼卡地平、硝苯地平、尼鲁地平、费乐地平、硫氮唑酮、尼索地平、异搏定免疫支持剂：环孢菌素、FK506局麻药：可卡因、利多卡因大环内酯类抗生素：乙琥红霉素、红霉素留甾类：考的松、地塞米松、丙酸睾丸酮、雌二醇、决雌醇、黄体酮、炔孕酮其他：氨苯砜、苄甲苯丙胺CYP1A2CYP2C19CYP2D6CYP3A3／4特别提示氟西汀、帕罗西汀不要与TCA联用氟西汀或帕罗西汀因抑制CYP2D6，和TCA联用可使TCA血药水平升高100％～300％而出现TCA中毒。氟西汀／帕罗西汀＋TCATCA血浓度，中毒•36岁男性，数年抑郁发作史，曾对TCA，SSRI起反应，但疗效均欠佳。本次发作患者由于担心失去工作，希望尽快好转。•处方为：阿米替林150毫克/日，氟西汀40毫克/日。•几周后，发现病人意外死亡。解剖后发现体内阿米替林浓度达到中毒水平，认定是自杀。实际上是氟西汀阻断了阿米替林在CYP2D6的代谢，使150毫克变成了900毫克日剂量，这在