第16章 神经系统主要疾病的临床

第16章神经系统主要疾病的临床用药提要神经系统疾病的病因和病种很多，本章只以重症肌无力、震颤麻痹、癫痫、疼痛、失眠和惊厥等几个主要临床问题。第一节重症肌无力重症肌无力是神经肌肉接头处信息传递障碍性疾病。60年代以后许多证据表明本病是一种自身免疫性疾病，是由于体内产生了乙酰胆碱(Ach)受体抗体，侵犯和破坏运动中板的N2胆碱受体，是受体数目大量减少，由此造成神经肌肉间传递功能障碍，横纹肌收缩无力。患者受累及的肌肉活动不久即疲劳无力，休息后肌力可有不同程度的恢复。有的患者病变只局限于部分肌肉，如眼外肌、呼吸肌、咀嚼肌、吞咽肌等，四肢肌肉受累以近端为重。有的患者可逐渐累及全身肌肉。呼吸肌无力可导致不能维持换气功能，危及生命，叫做肌无力危象，病人只能靠呼吸肌帮助呼吸，是致死的主要原因。偶见累及心肌，易引起猝死。本病的治疗多从病因治疗的对症治疗两个方面考虑。因为患者绝大多数有胸腺肥大，约10%-20%有胸腺瘤。曾经认为，由于胸腺素增高抑制突出小泡内乙酰胆碱（Ach）的合成，使Ach含量和释放减少是本病的发病原因。在年轻病人，病程不长者或对症治疗反应不佳者，可作胸腺切除，常能得到满意的远期疗效。从药物治疗角度而论，因为本病为自身免疫病，故可用免疫抑制药作对因治疗;本病主要病变为神经肌肉接头处传递障碍，故可用康胆碱酯酶类药作对症治疗。对于顽固性病例，可以考虑应用换血浆的方法，短期内有效。经过治疗，60%-80%的重症肌无力病人预后良好。一、抗胆碱酯酶类药【作用与疗效】本类药物抑制胆碱酯酶，减少Ach的代谢，从而增加内源性Ach的浓度，表现为Ach的M-样和N样作用的增强。【不良反应】1.胆碱能危象2.M-样副作用3.本类药物禁用于机械性肠和泌尿道梗阻病人，慎用于心律失常、心率减慢、血压下降、迷走神经张力过高、癫痫和甲亢等病人4.本类药物不宜与除极化型肌松药、环丙烷、氟烷合用。与β受体阻断药合用可使病人心率减慢、血压下降。【制剂和用法】修新斯的明甲硫酸新斯的明溴吡斯的名安贝氯胺依酚氯胺（滕喜龙、爱亩酚、氯化滕喜龙）二、免疫抑制药现已确认本病为自身免疫病，故目前有的临床专家认为，治疗原则上应采用免疫抑制治疗，即轻症时用抗胆碱酯酶药作对症治疗，在治疗无效或疗效不佳时再用免疫抑制药。1.糖皮质激素类药2.环磷酰胺三、换血浆疗法四、禁用药物凡能抑制或阻断神经肌肉接头处信息传递的药物，以及能抑制呼吸之药物，如链霉素、卡那霉素等氨基糖苷类抗生素，奎宁和奎尼丁类抗心律失常药，吗啡、氯仿等均禁用。地西泮（安定）等苯二氮？类药对部分情绪不稳或神经紧张的患者，有时可有改善症状之效。但在有呼吸抑制或缺氧时不宜用。第2节震颤麻痹震颤麻痹是一种中枢神经系统外系变形疾病，主要症状为震颤（静止性），肌紧张强直和运动障碍，因肌张力增强而常呈特殊的面容、姿势与步态。1817年帕金森医生首先报道此疾病，原发性震颤麻痹又称帕金森病。震颤麻痹患者锥体外系的DA神经元变性，导致DA不足，从而这一对神经递质的平衡被破坏，Ach的兴奋性作用相对增强，出现震颤麻痹症状。针对震颤麻痹Ach和DA失平衡这一公认的发病机制，在治疗策略上，设法调整和恢复这一对递质间平衡。方法二：一是补充DA或兴奋（激活）DA受体，二是抑制或阻断Ach的作用。锥体外系的另一对神经递质组胺和5-羟色胺（5-HT）之间的平衡如被破坏，也能出现震颤麻痹的症状，故应用抗组胺药，或给5-HT的前体5-羟色氨酸，对本病也有帮助。二、多巴胺类药（一）增加DA前体物质左旋多巴【作用与疗效】本品为DA的前体，吸收后约有用药剂量的1%左右可以通过血脑屏障，在脑内经多巴羧酶脱羧基转化为DA，起替代作用。其余大部分在外周脱酸转化DA，成为不良反应的主要原因。1-dopa能使80%左右患者症状有改善，其中对肌肉强直和运动障碍疗效较好，而对肌肉震颤疗效较差。对原发性帕金森病疗效较好，而对老年及脑炎后继患者疗效较差。对于应用阻断DA受体的药物如氯丙嗪类抗精神病药引发者，1-dopa则几乎无效。左旋多巴的另一用途是改善肝昏迷症状。【不良反应】常见的有：1）胃肠道反应；2)心血管反应；3）不自主的异常动作；4）开关现象；5)精神活动障碍；6）其他【用法与注意事项】（1）应从小剂量开始，缓慢增量。（2）应用1-dopa时应停用维生素B6。（3）多种抗抑郁药及其他A型单胺氧化酶抑制剂（MAO-AI）不可与本品同用，科导致高血压危象、心律失常等严重心血管系絮乱。（4）利血平类药妨碍神经末梢对DA之摄取，多种抗精神病药阻断DA受体，均能减低本品的作用，并引起椎体外系反应，应予禁用。（5）严重精神病人、溃疡病人、癫痫病人、青光眼病人应禁用或慎用。【制剂与用法】信尼麦(心宁美）；心宁美控释剂；复方苄丝肼（美多巴）（二）激动DA受体溴隐亭本品为特异性DA受体激动药，可直接兴奋椎体外系的DA受体，主要是D2受体，因而能对PD有效，改善运动不能和肌肉强直较好，对肌肉震颤疗效较差。甲磺酸培高利特金刚烷胺金美刚普拉克素和罗平尼咯二、单胺氧化酶B抑制药司来吉兰三、中枢抗胆碱药常用的有：盐酸苯海索（又称安坦）、盐酸丙环定（又称卡玛特灵或开马君）、甲磺酸本扎托品（又称苄托品）、盐酸比哌立登（又称安克痉）、普罗酚胺、爱普把嗪、二乙嗪（地乃嗪、二乙氨嗪）等。【作用与疗效】作用发生较快，改善肌僵直及运动障碍的效果好，而对肌肉震颤的影响较少。四、COMT抑制剂1-dopa至今仍然是抗震颤麻痹最有效的药物，应用外周脱羧酶抑制剂后，在外周的代谢酶则主要是儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT，如果再加用COMT抑制剂，则会明显增加1dopa进入脑内的量，进而增加疗效。已经开发出两个COMT抑制剂：托卡朋和恩他卡朋。恩托卡朋现在流传已经限制使用，因为有报道其有明显肝脏毒性。五、手术治疗第3节癫痫癫痫由多种病因所致大脑某些部位的神经细胞异常放电引起的突发性、短暂而反复发作的脑功能絮乱。异常放电的部位不同，临床表现也不同，分别有运动、感觉和神经方面的病象。一、癫痫治疗的总则1.发病类型与选药不同的发作类型的患者应选不同的抗癫痫药。癫痫的类型可供选择的药物各种单纯性和复杂性部分发作卡马西平，苯妥英钠，苯巴比妥，扑米酮，苯二氮？类强直阵挛性发作（大发作）卡马西平，苯妥英钠，苯巴比妥，扑米酮，苯二氮？类失神发作（小发作）苯二氮？类，乙琥胺，丙戊酸钠肌阵挛发作、失张力发作丙戊酸钠，苯二氮？类婴儿痉挛促肾上腺皮质激素，糖皮质激素类，苯二氮？类，丙戊酸钠癫痫持续状态地西泮，异戊巴比妥钠，苯妥英钠，硫喷妥钠，水合氯醛，乙醚2.用药方案的制定和执行一般尽量采用单一药物治疗，剂量按体重计算，从小剂量开始，逐渐增量，换药时应先加用新换药，而原用药则应逐步减量辙出，不可突然停用。3.密切注意不良反应4.孕妇用药问题二、常用抗癫痫药苯妥英钠对全身性强直-阵挛性发作（大发作）和单纯部分性发作的疗效最好，对复杂的部分性发作（精神运动性发作）亦有效，静脉注射可治疗癫痫持续状态，故抗癫痫谱比较广。但须强调，对全身性发作中的失神发作（小发作）和肌阵挛发作不仅无效，反而会增加发作频率，故禁用。小儿中毒症状不易发现，故小儿不用。还可用于治疗心律失常和三叉神经痛。不良反应（1）神经系统反应（2）血液系统反应（3）过敏反应与自身免疫病（4）牙龈增生（5）局部刺痛（6）其他反应：儿童久用可致佝偻病；内分泌絮乱；孕妇用本品可致畸胎；本品就用后如骤然停用，可致发作加剧，甚至诱发癫痫持续状态，必须注意。苯巴比妥（鲁米那）是一光谱抗癫痫药。临床对强直-阵挛性发展（大发作）疗效最好，对各部分发作也有效。扑米酮对强直-阵挛性发作，单纯性及复杂性部分发作及阵挛发作均有效，但对失神性发展疗效不佳。故使用于其他抗癫痫药难以控制的病人，必要时与苯妥英钠或卡马西平合用以提高疗效。与苯巴比妥合用则无意义。严重的不良反应有：偶见皮疹、血小板和白细胞总数减少、巨红细胞性贫血、红斑狼疮等。孕妇久用可致畸胎。卡马西平（酰胺咪嗪）临床应用以对复杂部分发作（精神运动型发作）疗效最好，为目前首选药物。用药早期可出现多种不良反应，本品的治疗有效浓度与中毒浓度接近甚至重叠，大于12ug/ml的浓度常可致中毒反应，包括骨髓抑制，过敏性肝损害，心律失常，幻觉，系统性红斑狼疮样综合征。乙琥胺（扎兰丁）对失神发作有效好疗效，层一度成为失神发作的首选药。对于失神发作班大发作者，须将本品与苯妥英钠或苯巴比妥合用。丙戊酸钠（敌百痉）为光谱抗癫痫药，对各种全身性发作（强直-阵挛性发作，失神发作，肌阵发作）疗效最好。对单纯性和复杂性部分也有一定疗效。但起效较慢。有效浓度月50-100ug/ml，其作用机制与其增加脑内抑制性地质GABA的功能有关。另外还具有阻断电压依赖性NA+通道和丘脑T-Ca2+通道作用。不良反应：有肝毒性；可引起凝血障碍性和出血倾向。苯二氮？类本类属抗焦虑药，亦普遍用于镇静催眠和抗惊厥。较多用的是地西泮、硝西泮与氯硝西泮。地西泮是治疗癫痫持续状态的首选药，静注科迅速控制发作，但作用时间较短，须同时用苯妥英钠或苯巴比妥。口服只能与其他抗癫痫药合用。硝西泮出静注控制癫痫持续状态外，主要用于肌阵性发作。氯硝西泮作用较上述二药强，对各型癫痫都有效果，而以失神发作，婴儿痉挛和肌阵挛发作疗效好。静注控制癫痫持续状态作用既迅速又持久。但因其对心血管及呼吸的抑制较地西泮强，且用量小，调整剂量较难，故医生扔把地西泮作为首选。本类其他药物也可用于抗癫痫的辅助用药，治疗难治性癫痫。不良反应：常见嗜睡、头晕、乏力、胃肠絮乱、共济失调。儿童偶见行为和精神异常。也可能有血小板和白细胞减少。静注过快可致心脏、呼吸抑制，氯硝西泮尤应注意。第4节疼痛一、强镇痛药吗啡；哌替啶；美沙酮；喷他佐辛（镇痛新）；地佐辛；罗通定；芬太尼；可待因二、解热镇痛药其阵痛机制主要是通过抑制环氧化酶减少前列腺素合成。COX分为同工酶COX1（多参与炎症等病理反应），选择性COX2抑制剂是新药发展的方向之一。阿司匹林；对乙酰氨基酚；吲哚美辛；布洛芬；吡罗昔康第5节失眠睡眠时中药的生理过程，能使集体得到必要的休整和恢复。生理睡眠有两个时相：非快眼动睡眠(MREM-S)和快眼动睡眠（REM-s），前者又分为浅睡眠或慢波睡眠（SWS）一夜间两种时相相互交替（每交替一次叫一个睡眠周期）4-6次。REM睡眠特点为眼动活跃、多梦、呼吸快、心律快、血压高、骨骼肌极度松弛等，此成分与治理发育、学习记忆和躯体疲劳的恢复有关。深睡眠（SWS）睡眠期间大脑皮层高度一致，生长激素分泌达高峰，此成分与大脑皮层休息，躯体生长发育，生命物质的补充有关。失眠是病人最多的主诉之一。失眠的原因很多，大致可分为三类：1.环境改变破坏了机体的正常生物学节律；2.精神性或躯体性疾病，特别是疼痛性疾病、焦虑和抑郁症；3.药物影响（药物性失眠）。失眠的表现分为：难以入睡、中间易醒豁早醒。处理失眠的原则：去除病因、生活规律、合理选药、短时间用药。一、苯二氮？类二、新型催眠药佐匹克隆（依梦返）主要用于睡眠，其特点是入睡快，延长睡眠时间，明显增加SWS，轻度减少REM睡眠，睡眠质量高，醒后舒适。哺乳期妇女禁用，老年人和肝功不良者慎用或减量。唑吡坦（唑吡旦）三、巴比妥类四水合氯醛第6节惊厥颅内或颅外感染性疾病，高热，脑内其他病变，子痫或其他毒血症，以及某些药物中毒等原因所引起脑功能絮乱，表现为全身或局部肌肉同时或交替强烈收缩或抽搐，叫做惊厥。常用的抗惊厥的药有：苯二氮？类、巴比妥类、水合氯醛、硫酸镁、硫喷妥英。