任慕兰 女性阴道微生态与雌激素治疗

1女性阴道微生态与雌激素治疗的应用东南大学附属中大医院任慕兰[e-mail]2下生殖道包括：外阴阴道宫颈阴道部3女性阴道微环境的影响因素解剖结构微生物菌群局部免疫内分泌调节4女性生殖道易感染的不利因素•邻近尿道与肛门•性交、分娩、宫腔操作的必经之路易致损伤及感染病原体•体内环境变化可导致菌群失调•阴道炎症可引起宫颈炎•宫颈管单层柱状上皮抗感染能力差•颈管皱襞多,病原体难清除5女性生殖道的自然防御功能1.大阴唇合拢遮盖阴道口、尿道口2.阴道闭合，3.阴道自净作用，4.宫颈内口紧闭，黏膜表面增大，碱性黏液栓5.子宫内膜周期性剥脱，内膜分泌液抑菌作用6.输卵管上皮纤毛摆动，分泌液抑菌作用7.生殖道正常菌群分布8.阴道免疫系统：分泌物维持巨噬细胞的活性细胞免疫体液免疫6阴道微生态构成阴道内的微生态菌群机体的内分泌调节局部免疫解剖结构屏障育龄妇女：为微生物生长提供有利条件阴道壁富含皱褶各种腺体分泌周期性子宫出血•健康妇女的阴道排出物中可以分离到29种微生物•厌氧菌:需氧菌≈5:1共同组成7健康妇女阴道菌群•常驻菌：主要的有乳杆菌、表皮葡萄球菌、大肠埃希菌、梭状杆菌、B族链球菌、粪链球菌、支原体、白色念珠菌、消化球菌和类杆菌等；•过路菌:主要的有金黄色葡萄球菌、肠杆菌、丙酸杆菌、消化链球菌等；•偶见菌（过路的原虫和病毒）：阴道毛滴虫、阿米巴原虫、疱疹病毒Ⅱ和巨细胞病毒等。菌群通过粘附机制定值生长于阴道粘膜菌群随着年龄、妊娠等的变化相续演替过程8乳杆菌的作用机制•分解糖原，维持阴道酸性环境：•产生多种抑菌物质：乙酸、16～18碳脂肪酸、H2O2、乳酸菌素、硬脂酸等•竞争粘附•竞争营养物•刺激免疫系统乳酸杆菌受到抑制,菌群失衡9女性生殖道局部免疫系统主要是阴道黏膜对微生物的免疫反应分为非特异性免疫和特异性免疫非特异性免疫吞噬细胞屏障结构细胞因子10阴道抗感染的特异性免疫特异性免疫特点：•黏膜表面含有大量ＳlgA，发挥局部免疫防御作用•Ｔ－cell和Ｂ-cell，巨噬细胞等维持生理水平的免疫活动细胞免疫:T淋巴细胞介导体液免疫:B淋巴细胞介导。11阴道抗感染的体液免疫体液免疫在防御病原微生物感染中有重要作用正常时阴道内可测到：IgG、IgM、IgA及IgE，特别是女性生殖道还有丰富的浆细胞，产生大量SIgA，是分泌液中的主要抗体，国内外多项研究表明：阴道感染组的SIgA及IgG较正常均明显升高对生殖道黏膜的感染起到防御作用体液免疫在抗感染中确切作用及机制还需要研究12阴道微生态评价的意义•纠正了单一以白细胞升高为生殖道“炎症”的概念•对阴道情况进行全面评价。•同时快速准确诊断临床常见的阴道炎如BV、VVC。•对临床上有症状而无特殊病原菌检出的阴道炎症患者进行微生态评价。•临床治疗有据可依。13阴道微生态的评价方法与指标•涂片(染色或不染色)镜检：简便价廉常受到多种干扰而影响准确性。•细菌培养：各种菌群的检出率更定量、更准确。价贵，结果需等待•非细胞培养的基因技术：能鉴定许多常规传统细菌培养无法鉴定的细菌。•功能检测：测定细菌的酶、代谢产物等，对菌群及其功能状态进行诊断、评价。如白细胞酯酶活性检测。•雌激素影响水平：计数阴道脱落细胞底、中、表层细胞及所占构成比。表层细胞20%以下为E轻度影响，在60%以上为E高度影响。14阴道微生态失调评价•五个方面:菌群密集度、菌群多样性、优势菌、机体炎性反应原因菌形态学机体炎症反应：有无白细胞、脓细胞渗出，有无吞噬现象等在一定程度上反映出菌群的致病性•功能指标：阴道pH过氧化氢白细胞脂酶等15微环境理念应用阴道炎症治疗传统的单一病因论:感染是由致病性微生物引起微环境理念：感染的微生物不一定是致病菌或病原体，也可能是正常微生物群移位的结果治疗理念：从“杀菌”转变为“促菌”真正的治愈:恢复原有的阴道优势菌群和酸性环境16微生态治疗原则维护、促进生理性菌群，增强其功能控制人体内有害细菌18阴道环境的PH•正常生育年龄妇女的阴道pH≤4.5(3.8～4.4)低pH是女性生殖道的第一防线正常阴道液体的抗菌活性与阴道的低pH及高乳酸含量有关。•阴道自净作用：乳酸杆菌利用糖原产生乳酸以维持阴道酸性环境，抑制病原体生长。•国外研究显示：阴道pH值与乳酸杆菌的检出率，负相关。19雌激素影响阴道微生态的机制阴道pH值随年龄增加升高降低阴道内抗原含量影响阴道上皮糖原含量影响阴道菌群类型影响细菌的粘附性修复粘膜雌激素Estrogens20下生殖道感染共同特点•阴道分泌物增加•局部瘙痒感阴道分泌物检查•性状观测•PH测定•病原学检查：21老年性阴道炎•病因：卵巢功能衰退，雌激素对生殖道支持作用减弱•临床表现：阴道分泌物增多，多为稀薄水样，并发感染可有脓性，或杂淡血。阴道粘膜充血，水肿，或呈粘膜下出血点甚至溃疡22雌激素缺乏引起的阴道黏膜变化左图：绝经前，细胞大，核小，呈扁平状；右图：绝经后，细胞胞浆减少，胞核大，细胞聚集成团，可引起疼痛，易发感染NachtigallL,etal.USOBSTETRICS&GYNECOLOGY.2011;6:41-6.23泌尿生殖道萎缩治疗•治疗方法–雌激素疗法：局部雌激素，全身雌激素–伴发感染者局部应用抗生素–阴道润滑剂微生物制剂北美绝经学会：HRT是中重度外阴或阴道萎缩最有效的治疗方法阴道萎缩治疗推荐阴道局部给予雌激素国际绝经学会：阴道萎缩症状治疗越早越好持续治疗才能维持疗效所有局部使用的雌激素均有效InternationalMenopauseSocietyWritingGroup.Climacteric.2011;14:302-20.NorthAmericanMenopauseSociety.Menopause.2012;19:257-71.24绝经激素治疗的A级推荐：泌尿生殖道萎缩相关的问题（A级推荐）：阴道干涩、疼痛、排尿困难、性交痛、反复发作的阴道炎、反复泌尿系统感染、夜尿多、尿和尿急。《中华医学会绝经学组-激素补充治疗指南2012》25雌激素对老年性阴道炎的作用–促进阴道黏膜细胞增殖分化，重建阴道物理屏障–恢复阴道正常菌群，重建阴道微生态屏障–有效改善泌尿生殖道萎缩、感染等症状–严格局部雌激素，使用更安全常用雌激素局部制剂•欧维婷软膏（雌三醇）•更宝芬（软胶囊:10mg/粒1%普罗雌烯软膏15/30克)•可宝净（氯喹那多200mg+普罗雌烯10mg）26•有效性(EffectiveTreatment)：增加阴道上皮致密核指数，改善阴道萎缩相关症状显著改善阴道环境，有效治疗老年性阴道炎显著降低泌尿道感染发生率，有效改善泌尿道症状•安全性(EspecialSafety)：不引起体内E1和E2水平变化未发现阴道出血不显著增加子宫内膜厚度•简便性(EasyUse)给药方便易于使用局部雌激素有效治疗泌尿生殖道萎缩27特别提醒：重视阴道黏膜屏障结构①机械阻挡作用阴道黏膜可有效地防止微生物侵入内一旦完整性受损，微生物便可黏附于宿主细胞②弱酸性环境多数病原菌生长的最佳酸碱度是pH７.２～７.６阴道的弱酸环境不利于病原微生物的定居繁殖③正常菌群拮抗作用乳杆菌消耗大量的糖原，抑制其他微生物生长乳杆菌形成的菌膜可保护宿主的阴道壁阴道冲洗、性交等可造成阴道黏膜轻微的破损、酸碱度改变、细胞因子被稀释等破坏了阴道的屏障作用！！！28特别提醒-抗生素的合理应用抗生素抑制致病菌也破坏了阴道正常菌群，具有耐药性的病原微生物及发生二重感染临床上无症状的阴道炎患者是否需要用抗生素存在争议1994年，WHO就建议:用微生物干预治疗来减少抗生素的用量。合理应用抗生素观念产生•定值抗力：是机体预防或限制外籍或环境菌群在机体内定值的能力。在选用抗生素时需考虑抗生素对机体定值抗力的影响。293031东南大学附属中大医院妇产科南京210009