他汀的安全

IMPPACTII普拉固，最安全的他汀IMPPACTII西立伐他汀和横纹肌溶解美国FDA：“...已收到美国人中31例死亡报道，均由应用拜斯亭®相关的严重横纹肌溶解引起，其中12例同时应用了吉非罗齐。...”欧洲EMEA*：“...在全球范围内应用拜斯亭®的患者中有480例报道一种有时可致命的骨骼肌不良反应称为横纹肌溶解...”*EuropeanMedicinesEvaluationAgency,ReutersNews,August8-2001IMPPACTII美国FDA最近修改了舒降之的说明书－原引辛伐他汀说明书修改的关键段落“不建议辛伐他汀与以下药物或食物同时服用，包括伊曲康唑、酮康唑、红霉素、克拉霉素、HIV蛋白酶抑制剂、奈法唑酮或大量摄入的葡萄柚汁（1夸脱／日）”如果不能缩短伊曲康唑、酮康唑、红霉素或克拉霉素的疗程，可考虑在上述药物治疗期间暂时停止辛伐他汀的治疗，因为短暂时间内停药对长期降胆固醇的治疗并未发现存在已知的不良结果=PrescribingInfo“无危害”是患者与医生的最首要的注意点治疗开始危险降低(RR)(绝对危险度，相对危险降低)“目标”水平净益处治疗安全性IMPPACTII普伐他汀，全球大量的安全性经验临床试验的经验–从1986年起的广泛研究，包括超过200个临床试验，已证明的有效性与安全性，–在安慰剂对照的发病率与死亡率研究中，110,000病人年(50,000例为应用普伐他汀者)–超过8年的长期安全性资料从1989年起,上市后经验–在68个国家，1千万患者使用普拉固BMSdataonfileIMPPACTII前瞻性普伐他汀研究综合分析(PPP)是对WOSCOPS、CARE和LIPID这三大里程碑研究安全性数据的综合分析11.2万病人年的安全性数据分析了24万份血样结果发表于2001年9月3日第23届ESC年会结果：1.安全性与安慰剂组无明显差异2.未发现一例横纹肌溶解IMPPACTIIPROSPER研究的最新发表第一个前瞻性的、专门针对老年高危患者（70－82）的他汀药物研究5804例，随机双盲对照绝大多数患者同时服用多种药物结果：1.安全性与安慰剂组无明显差异2.未发现一例横纹肌溶解IMPPACTII二项FDA的最新决策－普拉固安全性的又一有力证据–2002年FDA专家委员会推荐“普拉固＋阿司匹林”可以制成复合制剂–2002年FDA批准可用于HeFH（先天性家族性高胆固醇血症〕的儿童患者IMPPACTII肝毒性几乎任何一种药物都可使肝酶水平升高1在0.1%到2.7%的他汀药物治疗患者中,血转氨酶水平升高的发生率超过正常范围上限的3倍–升高程度呈剂量相关性–应用辛伐他汀80mg的剂量需要在3个月时进行额外的肝功能试验–大多数有异常发现的患者为无症状性的：无胆汁郁积、黄疸或其它肝病临床症状的表现1.PrattDS,etal.NEnglJMed.2000;342:1266-71.USPrescribingInformationforPravachol,Zocor,Lipitor,Baycol,Lescol,Mevacor.IMPPACTII在ALT异常方面，普伐他汀与安慰剂相比无统计学显著意义的差异普伐他汀40mg*(n=9,185)安慰剂(n=9,152)ALT0.30.20.10.10.20.15xULN,£7xULN7xULN,£9xULN9xULN0.93xULN,£5xULN1.0(%)(%)超过基线水平的ALT异常变化从WOSCOPS、CARE和LIPID研究汇总分析得到的数据BMSdataonfile,*p=NSpravastatinvs.placeboforallcomparisonsIMPPACTII在ALT基线水平值升高的个体中，普伐他汀使ALT变化异常的程度与安慰剂相比无统计学显著意义的差异普伐他汀40mg*(n=317)安慰剂(n=262)ALT3.56.11.30.8000.30.4(%)(%)3xULN,£5xULN5xULN,£7xULN7xULN,£9xULN9xULN超过基线水平的ALT异常变化从WOSCOPS、CARE和LIPID研究汇总分析得到的数据BMSdataonfile*p=NSpravastatinvs.placeboforallcomparisonsIMPPACTII普伐他汀对肝胆系统的安全性临床试验数据库–9,895例患者接受治疗长达7年,其中5,000例治疗超过5年–未显示药物或剂量相关的肝毒性从1989年起的上市后监测–1千万患者–肝功能衰竭病例很罕见；其中多数由于个体易感状况及同时应用多种药物唯一FDA批准可减少肝功能检查次数的他汀：只需在用药前、加大剂量前和其它临床需要的情况下检查肝功能BMSdataonfileIMPPACTII普拉固-安全性为何如此出色？IMPPACTII他汀类药物结构-阿伐他汀西立伐他汀氟伐他汀洛伐他汀普伐他汀(普拉固)辛伐他汀IMPPACTII他汀类药物药代动力学简要比较循环活性代谢产物有有无有有无药代动力学参数洛伐他汀辛伐他汀氟伐他汀阿伐他汀西立伐他汀普拉固3A43A42C93A43A4无亲脂性是是是是是否蛋白结合(%)9595-9898989950清除半减期(小时)321.21421.8主要的代谢P450同工酶IMPPACTII独特的药代动力学,出色安全性的保证分布主要为肝细胞摄取很少能在脑脊液中被发现蛋白结合率50%左右—因为普拉固具有亲水性，且与血脑屏障转运机制亲和力低,故极少中枢神经系统的不良反应—可与华法令、地高辛等高蛋白结合药物联合使用,极少药物间相互作用，保证其安全性IMPPACTII独特的药代动力学,出色安全性的保证代谢唯一不主要依靠细胞色素P450同工酶系统代谢的他汀循环中无活性代谢产物—避免药物间潜在的相互作用;安全性的一大重要保证—进一步减少全身副反应IMPPACTII独特的药代动力学,安全的保证清除在健康志愿者和高胆固醇血症病人中普拉固的血浆半减期(t1/2)仅为1.8小时肾和肝两种途径代偿、平衡地清除—不会造成药物及其代谢产物在体内蓄积—循环暴露时间短,全身副反应少IMPPACTII他汀药物的药代动力学(*提示亲水性)抑制剂存在时浓度增加是是是是是否White.USPharmacist.January1998;19-28.Transonetal.ClinPharmacolTher.1995;58:412-147.Everett.DrugMetabDispos.1991;19:740-748.Kantola.ClinPharmacolTher.1998;64:58-65.Neuvonen.ClinPharmacolTher.1998;63:332-341.Azie.ClinPharmacolTher.1998;64:369-377.Boberg.DrugMetabDispos.1997;25:321-331.CYP4503A43A4否3A43A4/2C82C9他汀辛伐他汀洛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀西立伐他汀氟伐他汀辛醇/水系数65.016.00.2*15.046.022.0普伐他汀经CYP450代谢的量1%，不具有临床意义IMPPACTII药物通过细胞色素P450酶系代谢的重要特点CYP-4503A42C92D61A2代谢亲水性代谢产物从肾脏排泄底物：需要代谢的亲脂性药物抑制剂：损害酶与底物发生代谢反应能力的药物血浆药物浓度增加药物不良反应发生的潜在可能IMPPACTIICYP4503A4他汀类与药物间相互作用阿伐他汀西立伐他汀洛伐他汀辛伐他汀酮康唑红霉素地尔硫米贝地尔伊曲康唑其他他汀类药物的血浆水平横纹肌溶解可能IMPPACTII他汀类与药物间相互作用双氯芬酸华法令苯妥英钠妥布霉素氟伐他汀CYP4502C9双氯芬酸、华法令苯妥英钠、妥布霉素血浆浓度IMPPACTIICYP-450酶系相关的药物相互作用克拉霉素红霉素硫氮卓酮异搏定伊曲康唑利托那韦那非那韦环孢霉素葡萄汁*大约有70种已知的3A4的底物有重要临床意义的CYP3A4抑制剂*IMPPACTIICYP-450酶系相关的药物相互作用阿托伐他汀(立普妥®)洛伐他汀(美降脂®)辛伐他汀(舒降之®)强的松西地那非(万艾可)西沙比得阿普唑仑卡马西平*大约有70种已知的3A4的底物CYP3A4底物举例*他汀类IMPPACTII普拉固与药物之间相互作用普拉固非主要通过细胞色素P450酶代谢:与伊曲康唑、地尔硫、酮康唑、米贝地尔、红霉素、华法令和苯妥英钠等同时服用不影响其代谢潜在药物之间相互作用极少IMPPACTII普拉固:出色的安全性总结独特的结构和药代动力学,出色安全性的保证唯一亲水性的他汀类药物,不主要通过P450代谢的他汀类药物,极少药物间相互作用肝、肾两种用途代偿清除,很少引起药物蓄积超过11万病人年的里程碑研究，证实其在最大范围人群中应用具有卓越的安全性。