搜索
第六章中药有效成分开发利用第一节中药有效成分开发利用概述1．中药：以中医药学理论体系的术语表述其性能、功效和使用规律，并且只有当按中医药学理论指导其临床应用的传统药物，才可称之为中药。2．中药制剂：用中药为原料，按中医药学理论谴药、配伍和组方，以一定制备工艺和方法制成一定剂型的药物制剂。3.中成药：中药制剂中的一些药品经过药品监督局审批，在市场上允许出售，可以通过医生诊断给患者使用，也可由患者根据经验与常识直接使用的中药制剂产品。一、中药及其制剂定义《中国中药资源志要》科学出版社，（1994年版）：国内天然药物12694种植物药：383科，2309属，11146种动物药：1590种矿物药：84种目前常用的药物400~500种黄连——小檗碱三颗针——小檗碱中药有效成分：具有生理活性的单体物质，能用一定分子式表示，有一定的物理常数。有效部位：具有生理活性的群体物质。有效成分与无效成分的相对性。中药有效成分寻找有效成分，除去无效而有毒成分，以降低其毒性，提高疗效。例如：乌头原碱乌头碱（毒性降低）水解炮制减低原植物毒性，并提高疗效药用植物药用成分提取药用成分离植物材料前处理制剂生产质量检查二、中药有效成分提取分离与制剂工艺（1）．萃取法（2）．冷浸法（3）．回流提取法（4）．连续回流提取法（5）．水蒸气蒸馏法（6）．超声提取法（7）．超临界流体萃取法（一）、中药有效成分提取方法溶剂法(最常用)按提取原理分类：（1）常用溶剂乙酸乙酯＞氯仿＞乙醚＞苯＞己烷（石油醚）亲脂性有机溶剂水、亲水性有机溶剂、亲脂性有机溶剂。其极性大小如下：水＞甲醇＞乙醇＞丙酮＞亲水性有机溶剂1．溶剂提取法的原理：依据天然产物中各种成分的溶解性能，选用对有效成分溶解度大，对杂质溶解度小的溶剂将有效成分从药材内溶解出来的方法。天然产物中提取有效成分的重要依据之一:相似相溶原理溶剂提取法亲脂性←→亲水性石油醚苯氯仿乙醚乙酸乙酯丙酮乙醇甲醇水选择溶剂的原则：对有效成分溶解度大，而对共存杂质的溶解度最小。2．溶剂的选择常用溶剂可分为以下三类：①水可以溶解：氨基酸、糖类、无机盐等。②甲醇、乙醇、丙酮（与水任意比例混溶）：苷类、生物碱、鞣质等。特点：介电常数较大，水溶性较大对植物细胞穿透能力较强对许多成分的溶解性能好，提取完全毒性低，价格便宜，回收方便。乙醇提取天然产物成分是目前最常用的方法。挥发油、油脂、叶绿素、树脂、内酯、某些生物碱及一些苷元。特点：沸点低，浓缩回收方便，易燃，有毒，价贵，设备要求较高，穿透药材组织的能力较差，有局限性。③亲脂性有机溶剂可溶解：（与水不能任意混溶）（二）、中草药有效成分的分离与精制结晶与沉淀法分离与精制萃取法色谱法离子交换层析透析法超滤法超速离心法1、根据物质溶解度差异进行分离—结晶与沉淀法（1）.结晶及重结晶法：结晶法：利用混合物中各成分在溶剂中因温度不同引起溶解度的改变，使部分成分析出结晶。重结晶：选择适当的溶剂让结晶再一次溶解和析出结晶的过程。利用溶液中加入另一种溶剂使极性改变，某些成分溶解度改变而析出沉淀。（2）.溶剂沉淀法：某些酸、碱或两性化合物可采用加入酸、碱调节溶液的pH值，分子的状态（游离型或解离型）变化，使其溶解度改变。（3）.酸碱沉淀法：某些酸、碱性化合物还可以通过加入沉淀试剂生成水不溶性盐类沉淀析出。（4）.沉淀试剂沉淀法：如：鞣质+明胶、蛋白质溶液复合物↓水提液中，加入无机盐至饱和，有效成分沉淀析出，其它水溶性杂质溶于水。如：三七的水提液中加硫酸镁→三七皂甙乙↓三颗针中提取小檗碱→氯化钠或硫酸铵盐析。（5）.盐析法：2、根据物质在两相溶剂中的分配比不同进行分离—萃取法液-液萃取法气液分配层析法（GC或GLC）液-液分配层析法（LC或LLC）（1）.常见的萃取方法：吸附法分离的依据：化合物极性差异大，吸附性差异大，分离效果愈好。常用的吸附剂有：硅胶、氧化铝、活性炭、聚酰胺、大孔吸附树脂等。3、据物质吸附性差异进行分离—色谱法应用：天然化合物的分离与富集工作，如糖类、生物碱、黄酮、皂苷等。4、根据物质的分子大小进行分离（1）、透析法：小分子物质（无机盐、氨基酸等）在溶液中可通过半透膜，而大分子物质如多糖、蛋白不能通过半透膜的性质达到分离的方法。（2）.超滤法：利用分子大小不同引起的扩散速度差异进行分离的。（3）.超速离心法：利用溶质不同的沉降性或浮游性而分离。（4）.凝胶过滤法：(也称分子筛过滤法、凝胶渗透色谱法)利用凝胶的三维网状结构的分子筛滤过作用使分子大小不同的物质得以分离。型号：葡聚糖凝胶（SephadexG－25）羟丙基葡聚糖凝胶（SephadexLH－205、根据物质的解离程度不同进行分离—离子交换层析酸性、碱性及两性基团的化合物在水溶液中多呈解离状态，可以与离子交换树脂上的基团交换，从而与其它非解离性物质分开。阳离子交换树脂：RSO3ˉH＋+Na＋ClˉRSO3ˉNa＋+H＋Clˉ阴离子交换树脂：RN＋OHˉ+Na＋ClˉRN＋Clˉ+Na＋OHˉ应用:分离具有解离能力的酸性、碱性及两性化合物，如生物碱、氨基酸、有机酸、酚类、肽类等天然药物化学成分。——中药中生物碱(Alkaloids)类化学成分的提取分离工艺第二节中药有效成分开发利用实例麻黄（herbaephedrae）为麻黄科草麻黄(EphedrasinicaStapf.)、中麻黄(EphedraintermediaSchrenketC.A.Mey.)或木贼麻黄(EphedraequisetinaBge.)的干燥草质茎。具有发汗解表、宣肺平喘、利水消肿的作用。麻黄中含有多种生物碱,因产地和品种的不同有一定的差异,一般以麻黄碱和伪麻黄碱为主,此外还含少量甲基麻黄碱、甲基伪麻黄碱和去甲基麻黄碱、去甲基伪麻黄碱。例1:麻黄中生物碱类化学成分开发利用麻黄中主要有效成分及结构麻黄中含有多种生物碱，以麻黄碱和伪麻黄碱为主，其次是甲基麻黄碱和去甲基麻黄碱。它们的结构如下：CHOCHCH3HNHCH3HOCCHCH3HNHCH3l-麻黄碱(1R，2S)d-伪麻黄碱(1S，2S)1212CHOCHCH3HN(CH3)2l-去甲麻黄碱(1R，2S)12CHOCHCH3HNH212l-甲基麻黄碱(1R，2S)麻黄生物碱的理化性质1.性状麻黄碱和伪麻黄碱的分子量较小，为无色结晶，游离麻黄碱含水物熔点为40℃。两者都具有挥发性。2.碱性麻黄碱和伪麻黄碱为仲胺生物碱，且氮原子在侧链上，碱性较强，而且伪麻黄碱的碱性（pKa9.74）稍强于麻黄碱（pKa9.58）。3.溶解性由于麻黄碱和伪麻黄碱的分子较小，且属芳烃仲胺生物碱，其溶解性与一般生物碱不完全相同。游离的麻黄生物碱可溶于水，而伪麻黄碱由于形成较稳定的分子内氢键，所以在水中的溶解度比麻黄碱小。麻黄碱和伪麻黄碱也能溶解于氯仿、乙醚、苯及醇类溶剂中。麻黄碱草酸盐比伪麻黄碱草酸盐在水中溶解度小。麻黄草段加8倍量水，浸煮2至3次浸煮液NaOH碱化调PH10-12甲苯萃取有机溶剂层碱水层2%草酸溶液调PH6.5-7萃取草酸溶液减压浓缩,冷却后过滤结晶母液加8倍量水煮沸加饱和CaCl2滤液(草酸钙)加HCl调PH6.5-7浓缩，过滤母液（甲基麻黄碱盐酸盐）加饱和CaCl2溶液,静置，过滤结晶(盐酸伪麻黄碱)甲苯溶液(循环使用)(草酸麻黄碱)加饱和Na2S溶液调PH7-7.5静置，过滤沉淀粗结晶加水溶解，HCl调PH5.5-6.0活性炭脱色,重结晶盐酸麻黄碱麻黄碱与伪麻黄碱提取分离工艺流程（1）麻黄中生物碱类化合物提取法：水蒸气蒸馏法水蒸气蒸馏法麻黄碱和伪麻黄碱在游离状态时具有挥发性，可用水蒸气蒸馏法从麻黄中提取出来。将馏出液中用适量草酸溶液吸收，使其转变成麻黄碱草酸盐和伪麻黄碱草酸盐。由于溶解度不同，麻黄碱草酸盐从水溶液中析出，伪麻黄碱草酸盐仍留在水中，过滤分离后再按溶剂提取法中的精制步骤将其精制成盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱。此法具有设备简单，操作方便且安全，但本法需先将麻黄草的煮提液浓缩成浸膏，碱化后再用水蒸气蒸馏法提取，此过程加热温度较高，部分麻黄碱被分解产生胺和甲胺，从而影响产品的质量和收率。麻黄粗粉0.1%～0.5%Hcl渗漉渗漉液通过强酸型阳离子交换树脂漉出液树脂水洗去残留渗漉液方法一方法二4mol/LHcl洗脱（控制洗脱量）5%NH4OH乙醇洗脱（控制洗脱量）树脂（伪麻黄碱）洗脱液减压浓缩，滤过结晶盐酸麻黄碱粗品母液树脂（伪麻黄碱）洗脱液加Nacl饱和溶液，CHcl3萃取CHcl3萃取液酸水层CHcl3层1%Hcl萃取减压浓缩盐酸麻黄碱粗品麻黄碱与伪麻黄碱提取分离工艺流程（2）麻黄中生物碱类化合物提取法：离子交换树脂法离子交换树脂法利用生物碱盐能够交换到强酸型阳离子树脂柱上，将麻黄草的酸性水提液通过离子交换柱，用酸性液洗脱，由于麻黄碱的碱性比伪麻黄弱，可先从树脂柱上洗脱下来，从而使两者达到分离。本法比较简单，无需特殊设备，只要控制好洗脱液的用量即可使麻黄碱和伪麻黄碱分离，实验室多应用此法。例2：三颗针植物生物碱类化学成分开发利用三颗针为小檗科植物毛叶小檗（Berberisbrachypoda）、细叶小檗（B.PoiretiiSchneid）等多种同属植物的根，根皮或茎皮作为三颗针入药，具有清热去火、抗菌、抗病毒的作用。三颗针中主含小檗碱，小檗碱同时也是毛茛科植物黄连（CoptischinensisFranch.）中的主要成份，黄连中小檗碱含量较高但资源有限，工业生产上提取小檗碱主要以三颗针为原料。三颗针中主要有效成分及结构三颗针生物碱：小檗碱、巴马丁（palmatine）、黄连碱（coptisine）、甲基黄连碱（methylcoptisine）、药根碱（jatrorrhizine）和表小檗碱（epiberberine）等。其中以小檗碱含量最高（大约10％）。小檗碱为异喹啉类原小檗碱型生物碱，具有明显的抗菌作用。N+R1OR2OOR3OR4R5CH2H3CH3CHH3CH3CH3CH3CHCH2CH2CH2CH2CH2H3CH3CH3CHHHHH3CH3CH3CR1R2R3R4R5小檗碱巴马丁黄连碱甲基黄连碱药根碱表小檗碱生物碱三颗针根皮粗粉0.5%H2SO4渗漉或冷浸酸水液加石灰乳调pH10～12,滤过沉淀溶液加浓HCl调pH1～2，再加入药液量6%～10%的NaCl，盐析，放置，滤过沉淀溶液溶于热水，加石灰乳调pH8.5～9，趁热滤过溶液加HCl调pH2～3，放置，滤过加NH4OH，调pH8～9，放置，滤过沉淀以甲醇或乙醇重结晶小檗胺母液（主要含药根碱）结晶加石灰乳调pH9加30%的NaCl滤过溶液盐酸小檗碱水洗至中性，抽干加浓HCl,调pH3～4,加15%的NaCl药根碱盐酸盐（粗品）三颗针中生物碱的提取分离工艺流程生物碱类化合物的提取与分离生物碱的提取与分离提取方法分离方法醇类溶剂提取法利用生物碱碱性的差异分离利用生物碱及其盐的溶解度不同分离利用生物碱的特殊官能团分离酸水提取法亲脂性有机溶剂提取法利用色谱法分离第三节中药制剂生产工艺制药工艺学：是研究、设计和选择最安全、最经济、最简便和先进的药物工业生产途径和方法的一门学科，也是研究、选择适宜的原料、中间体和辅料，确定优质、高产的制备路线、工艺原理和工业生产过程，实现制药工业生产最优化的一门学科。中药制药工艺：是一门以中医药理论为指导，综合应用现代中药学、天然药物化学、中药制剂学、中药制药工程学等学科的综合知识，利用现代中药制药的技术与手段，对中药及天然药物进行提取，分离，浓缩，干燥及制剂工艺技术。西药制剂：相对于祖国传统中药而言，指西医用的药物,一般用化学合成方法制成或从天然产物提制而成;包括阿司匹林、青霉素、止痛片等。中药制剂：将中药加工或提取后制成具有一定规格，可以直接用于防病治病的一类药品。中药制剂包括中药成方制剂、中成药、协定处方制剂及单味药制剂等。中国药典2000年版（二十六种）丸剂胶剂膏药颗粒剂滴眼剂散剂合剂露剂糖浆剂软膏剂片剂酒剂茶剂滴丸剂注射剂锭剂酊剂搽剂胶囊剂滴鼻剂栓剂巴布膏剂橡胶膏剂气雾剂喷雾剂煎膏剂（膏滋）流浸膏剂与浸膏剂中药及其制