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Turner综合征浙江大学金华医院金华市中心医院徐建新Turner综合征(TurnerSyndrome,TS)•先天性卵巢发育不全综合征，Turner在1938年首先描述，也称Turner综合征。•全部或部分体细胞中一条X染色体部分或完全缺失所致。•唯一的出生后能存活的完全单体病人。•最常见的人类染色体异常疾病之一。•发生率为新生婴儿的10.7/10万或女婴的22.2/10万UlrichO.AmJHumGenet,1949,1:179TurnerHH.Endocrinology,1938,23:566-574病因•单一的X染色体来自母亲，失去的X染色体由父亲的精母细胞性染色体不分离造成。•在某些条件下，细胞中的染色体组可发生数量或结构上的改变，这种改变称染色体异常•Lyon假说认为46，XX中的一条X染色体失活•TS患者表型不是X单体造成的（45，XO缺失的是失活的X），这也是45，XO能存活的原因。•但失活的X染色体并非所有的基因都失活，拟常染色体区（PARpseudoautosomalregion）的基因并不失活，这些未失活的基因在性腺发育的调控中可能发挥着作用。如果基因的数量有了改变，那么基因的产物（如酶、肽链等）的量也随之发生相应改变，即产生基因的剂量效应，因而X染色体数目减少、缺失、结构异常都将由于基因的单倍剂量而导致女性性征的异常。Turner综合征的核型•X单体型45,X占55%左右，临床表现较典型。•嵌合型45,X/46,XX；45,X/47,XXX等。约占本征的25%，易存活，症状亦较轻。•X染色体短臂或长臂缺失46,X,del(Xp)或46,X,del(Xq)等•X染色体长臂或X短臂等臂46,X,i(Xq)或46,X,i(Xp)•环状X染色体46,X,r(X)•标记染色体46,X,mar分子基础•X染色体不同的位点异常可以导致不同的体征，即表现为不完全性TS•控制身高的基因位于X染色体短臂上，具体定位于p21的矮小身材同源框（SHOX（shortstaturehomeobox）基因(位于Xp及Y)•Xq13～Xq26决定TS的体征•Xp11、Xq近端和Xq远端片段决定性腺发育和功能•Xq末端是端粒（telomere）存在的区域:Xq末端的缺失与重组与该类型患者继发性闭经存在密切关系，可能是卵巢早衰的特异性基因区段。Turner综合征的临床特征•生长落后出生身长/体重落后，2～3岁生长显著缓慢，青春期落后明显，骨成熟和骨骺融合延迟，成年身高平均身高143cm(133～153cm)。•性发育不良外生殖器婴儿型,卵巢组织为条束状纤维替代•特殊的躯体的体征皮肤色素痣、颈短、后发际低、肘外翻、颈蹼、盾形胸、乳距宽等乳头间距大、乳房及乳头均不发育、肘外翻、第4或5掌骨或跖骨短、掌纹通关手、下肢淋巴水肿、肾发育畸形、主动脉弓狭窄等。智力发育程度不一，寿命与正常人相同。•TS患儿的临床表现亦不一致，即TS核型与表型之间存在依赖性手水肿颈蹼后发际低盾形胸/乳间距宽肘外翻色素痣多4/5掌骨短凸指甲/小而窄耳位低/耳廓圆小下颌高腭弓膝外翻Turner综合征的生长特征生长时期生长障碍宫内宫内发育迟缓出生时平均身长48cm婴儿期3～10th百分位儿童期3rd百分位，缓慢生长青春期3rd百分位，无生长高峰成人期自然平均身高143cm253例中国Turner综合征患者的自然生长曲线中华儿科杂志2001；39：141~144.生长落后的机制Turner综合征患儿生长落后的具体机制不清•生长激素（GH）分泌异常。关于Turner综合征患儿的GH分泌情况存在着争议•SHOX基因缺陷：与性腺发育不良和矮身材有关。Turner综合征患者GH分泌状况19例TS患者生长激素水平(可乐定/精氨酸)GH完全缺乏9例部分缺乏8例正常2例26例TS患者复合刺激试验GH分泌低下12例江静，等。实用儿科临床杂志1997；12：365~367.宁聪，等。中华儿科杂志1995；33：165~167.SHOX(shortstaturehomeobox-containinggene)•位于Xp22，Yp11.3•含7个Ex(外现子)，表达SHOXa(292aa)/SHOXb(225aa)•表达与染色体失活无关•与骨生长和成熟有关胚胎期在肢体、咽弓及下颌、耳高表达—与胚胎生长有关骨纤维母细胞表达最多—与生后生长有关•SHOX缺陷：发生率0.03～6%，为ISS重要病因•SHOX与Turner生长落后骨骼特征：肘外翻、掌骨短小、曲腕畸形、高腭弓、颈短等。OgataT.JPediatrEndocrinolMetab.2002;15Suppl5:1289-94.性腺发育•女性完整的有功能的两条X染色体是维持女性性腺发育及正常卵巢功能所必须的。•正常胚胎：孕18周时，已经有卵原细胞；孕20周时，始基卵泡开始形成；孕26周时，窦前卵泡和窦状卵泡形成。但在Turner综合征，只能见到少许的卵原细胞。进入青春期后，由于没有卵泡发育，不能产生性激素，从而导致原发闭经或第二性征发育不全，并不会有青春期生长突增。ReynaudK.FertilSteril.2004;81(4):1112-9.•若患儿不具有两条完整的正常染色体，不论其X染色体的长臂还是短臂结构异常，或X染色体数目上有增减，患者均不能保证正常的身高。•分子遗传学研究：卵巢功能基因定位于Xp11及Xq27-qter体征的基因定位于整个Xp及Xq21-26。性腺发育不全的临床表现•青春期：第二性征发育不全、原发性闭经。•成人期：不孕、不育。•但是，30%的患者会出现自发的性发育2～5%出现自发月经部分尚有生育能力。Turner综合征的其他临床表现•35%的患者伴心脏畸形，最常见的畸形为二叶式主动脉瓣和主动脉缩窄。•25%的患者有肾脏畸形，如马蹄肾以及肾脏结构异常等。•10～25%有脊柱侧凸。•代谢综合征亦较为常见。•大部分患儿智能发育正常，有时可伴有不同程度智力低下。thorax胸膛metacarpal掌骨constriction缢痕aorta大动脉rudimentary不发育的gonadalstreak性索menstruation月经Turner综合征就诊原因•矮身材Turner综合征青春前期，突出的表现为生长发育迟缓。•性发育延迟或原发闭经•成人：不孕、不育•先天畸形：心脏畸形、肾脏畸形等。特纳综合征诊断1、生长缓慢，骨龄落后；2、身高在正常女性生长曲线的第5百分位以下。3、性幼稚：B超多为始基子宫、卵巢呈条索状；4、染色体核型为45XO，或嵌合型；5、部分病人GH水平低。Turner综合征治疗目标•增加终身高•矫正躯体畸形•诱导第二性征发育并模拟人工月经周期Turner综合征的治疗•生长激素•联合应用rhGH和雄激素•雌激素生长激素•影响GH治疗效果的主要因素是GH的剂量以及雌激素治疗前GH的治疗时间。•TS患儿对GH的治疗反应呈剂量反应曲线，剂量越大，治疗效果越好。推荐剂量为0.15-0.2IU/(kg·d)。•一般认为在患儿的身高位于正常女性生长曲线的第5百分位数以下时，即应开始GH的治疗，甚至可在2岁时开始治疗。•GH治疗可持续到生长速率2cm/y,或BA超过15y。•早期足量应用GH可以使TS患儿达到正常身高范围•一项对68例2-11岁患儿的研究表明，GH治疗剂量为0.27IU/Kg.d时，促生长作用明显优于小剂量的0.1IU/Kg.dSasTC1,deMuinckKeizer-SchramaSM,StijnenT,JansenM,OttenBJ.etal.NormalizationofheightingirlswithTurnersyndromeafterlong-termgrowthhormonetreatment:resultsofarandomizeddose-responsetrial.JClinEndocrinolMetab.1999Dec;84(12):4607-12.Figure1.Individualheightsatthestartofthestudy(○)andafter7yrofGHtreatment(•)ingroupsA,B,andC,respectively.Twelvegirlshadcompletedthetrialduringthe7-yrstudyperiod(▪).ReferencecurvesforhealthyDutchgirls(3rd,10th,50th,90th,and97thpercentiles)andforuntreatedgirlswithTS(NorthEuropeanreferences;3rd,50th,and97thpercentiles)aregiven.Figure2.Heightsd-scoreforCAduring7yrofGHtreatmentforgroupsA(n=22),B(n=22),andC(n=21),respectively.Top,HeightcomparedtoreferencesforNorthEuropeangirlswithTS.Bottom,HeightcomparedtoreferencesforhealthyDutchgirls.Figure3.ThemostrecentheightofeachsubjectcompletingGHtreatmentrelativetoeachsubject’smodifiedprojectedadultheightforgroupsA(n=10),B(n=10),andC(n=12),respectively.Meanincrementinheight(incm)relativetomodifiedprojectedadultheightisindicated.生长激素治疗的副作用•目前尚未发现有明显的副作用。•有报道GH治疗可出现因颅内压增高引起的头痛、呕吐，水肿，胰岛素抵抗等，但发生率均低。•长期的GH治疗对心血管系统，对脂质、碳水化合物代谢无明显影响。GH治疗时，空腹及餐后胰岛素水平升高，停止使用GH后恢复正常。•在治疗过程中出现一过性肝功能异常，表现为转氨酶和γ谷氨酰转肽酶一过性升高。•GH治疗不会引起色素痣的增多及增大。联合应用rhGH和雄激素•单独应用雄激素并不能提高最终成人身高。•短期联合应用GH和雄激素比单独应用其中任何一种药物都能更好地促进生长。•联合用药的优点在于：在治疗的最初几年可以加快生长，因此在儿童期可以较大限度地使身高达到正常范围在青春期联合用药，可以达到更高的身高。多中心的前瞻性研究表明，单用GH治疗组，治疗后平均身高为（150.4±5.5）cm;高于预期身高（8.4±4.5)cm，而联合应用GH和氧雄龙（oxandrolone）组，治疗后平均身高为（152.1±5.9cm）高于预期身（10.3±4.7)cm）对照组的平均身高仅（150.4±5.5）RosenfeldRG1,AttieKM,FraneJ,BraselJA,BursteinS,etal.GrowthhormonetherapyofTurner'ssyndrome:beneficialeffectonadultheight.JPediatr.1998Feb;132(2):319-24.•氧雄龙（oxandrolone）是一种独特的蛋白同化类固醇激素，不能芳香化成雌激素类物质（雌激素可以促进骨骺愈合，使生长停止）。•氧雄龙的剂量为0.05mg/(kg·d)，副作用较小，骨龄增长每年1.04岁。•用氧雄龙治疗的过程中，应注意潜在的副作用，如阴蒂肥大、男性化、葡萄糖不耐受等。联合应用的雄激素-oxandrolone用药原则•9~12岁以下的患儿，开始可单独应用GH治疗，剂量为0.15U/(kg·d)，每3~6个月监测生长情况，若反应欠佳，可增加GH剂量。•9~12岁以上的患儿或者8岁以上开始治疗的患儿，若身高仍低于正常女性生长曲线的第5百分位数，可考虑给予氧雄龙和GH联