浆 细 胞 疾 病

浆细胞疾病浆细胞疾病•多发性骨髓瘤•孤立性浆细胞瘤•Waldenstrom’s巨球蛋白血症•重链病•原发性淀粉样变(ALtype)•意义未明的单株峰丙种球蛋白病多发性骨髓瘤•肿瘤性浆细胞疾病–单克隆B细胞分泌免疫球蛋白•年龄常50岁–男性女性(3:2)–美国黑人高加索人(2:1)•发病率–每年13,800新发病例•死亡率–每年10,900例多发性骨髓瘤•浆细胞分泌单克隆免疫球蛋白–IgG55%,IgA25%,轻链15%–IgD,IgE,IgM不常见•血清蛋白电泳上单株峰–M蛋白(5g/L)•轻链分泌至尿中–BenceJones蛋白临床表现•常见表现–骨痛和病理性骨折–贫血和骨髓造血衰竭–免疫缺陷和中性粒细胞减少引起感染–肾功能损伤•少见表现–急性高钙血症–全身性高粘滞性综合征–神经系统病变–淀粉样变–凝血改变临床表现•骨痛:–70%由于活动引起骨痛–病理性骨折–由骨髓瘤细胞产生OAF激活破骨细胞引起•易感染因素:–低球蛋白血症.如不包括M蛋白–抗原抗体反应差,中性粒细胞功能异常–Pneumococcus,S.aureus,GNaerobes-Pneumonia,Pyelonephrits临床表现•肾功能衰竭:25%–多种因素导致–高钙血症,高尿酸血症,反复感染–轻链产生的肾小管损伤–2型远曲小管受损,非选择性蛋白尿•贫血:80%–正细胞正色素性贫血–骨髓病性;由骨髓瘤细胞分泌细胞因子的抑制作用.–仅在晚期病例中白细胞/血小板减少.Lyticlesions(Punchedoutlesions)onXRay.Vertebralcollapsesecondarytoosteoporosis/pathologicalfractureProteinElectropheresis(PEP):ApplyserumorurineStainScanproteinsseparatedaccordingtochargeandsize正常血清蛋白电泳12白蛋白Tracingofserumproteinelectrophoresis-abnormalAlbumin12MspikeStainedgelimagePatient#1stain#1scan2例多发性骨髓瘤患者血清蛋白电泳Patient#2stain#2scan1.正常血清2.多克隆免疫球蛋白增高症3.单克隆峰4.尿中BenceJones蛋白产生M蛋白的疾病•稳定产物–意义未明的单株峰丙种球蛋白病–冒烟型多发性骨髓瘤•进展性产物–多发性骨髓瘤(IgG,IgA,轻链型,IgD,IgE)–浆细胞白血病–骨孤立性浆细胞瘤–髓外浆细胞瘤–Waldenström‘s巨球蛋白血症(IgM)–慢性淋巴细胞白血病;恶性淋巴瘤–原发性淀粉样变;轻链病•非肿瘤性疾病–肝硬化,Sarcoid,克隆氏病M蛋白•M蛋白量----肿瘤负荷指标–可能是蛋白分子整个部分或一部分–1/3髓外/孤立性浆细胞瘤具有M蛋白峰–20%多发性骨髓瘤―仅产生轻链–非分泌性骨髓瘤―罕见–发生率:IgGIgAIgDPlasmacellmyeloma-lyticlesionsintheskullPlasmacellmyeloma-collapseofvertebralbodyPlasmacellmyeloma-pathologicfractureofacromialprocessofthescapula外周血涂片多发性骨髓瘤–骨髓活检多发性骨髓瘤骨髓涂片–低倍镜多发性骨髓瘤骨髓涂片–高倍镜细胞浆免疫球蛋白染色Kappalambda多发性骨髓瘤的诊断•至少一项主要标准和一项次要标准或者•三项次要标准伴有症状、病情进展的患者多发性骨髓瘤的诊断标准•主要标准–骨髓中浆细胞增多30%–组织活检中浆细胞瘤–血清蛋白电泳中出现单克隆丙种球蛋白峰IgG3.5g/dL;IgA2.0g/dL;尿中kappa或lambda轻链1.0g/24hr多发性骨髓瘤病理学改变•骨髓–涂片中有不典型的浆细胞–包括细胞浆内和细胞核内改变•细胞遗传学–多项和不同类型的染色体异常•白细胞介素6(IL-6)介导的作用–破骨细胞激活多发性骨髓瘤的诊断标准KyleRAetalBritJhaematol2003;•血清和/或尿中有副蛋白•骨髓中克隆性浆细胞•骨髓瘤–相关器官或组织损伤多发性骨髓瘤–相关的器官损伤•血清钙升高(2.7mmol/l)•肾功能不全(血清肌酐180mmol/l)•贫血(Hb低于正常水平2g/dl或10g/dl)•骨骼的损害:溶骨性或穿凿样改变或病理性骨折•其他:高粘滞症状,淀粉样变,复发性细菌感染多发性骨髓瘤--治疗•当今还不能治愈–中数生存期3~4年•化疗–烷化剂和糖皮质激素•骨髓移植–自体骨髓移植–同种异基因骨髓移植多发性骨髓瘤诊断最低标准•骨髓中或浆细胞瘤活检标本中10%浆细胞•骨髓瘤的临床表现•加上以下至少一项:–血清M带(IgG30g/l;IgA20g/l)–尿M带(BenceJones蛋白尿)–骨骼上有溶骨性病灶多发性骨髓瘤的预后不良预后因素•细胞遗传学:染色体11号和13号异常•beta-2微球蛋白2,5ug/ml多发性骨髓瘤的标准治疗•是否需要治疗?•对于某个个体,什么是最佳治疗?•了解常规化疗的作用•了解大剂量化疗的作用•维持治疗的策略•复发时挽救治疗是否需要治疗?•意义未明的单株峰丙种球蛋白病–no•无症状(冒烟型)骨髓瘤–no•多发性骨髓瘤-yes治疗目标•止痛•水化•高钙血症•肾功能损伤•感染•局部放射治疗•化学治疗•预防将来骨折多发性骨髓瘤:初期化疗的选择•马尔法兰和强的松•C-weekly•VAD或VAD-样方案•联合化疗马尔法兰•1960年来首选治疗•一般与强的松联合,每4-6周口服4天•对65岁的患者治疗保持指标在正常水平多发性骨髓瘤:有效的化疗药物•烷化剂–马尔法兰–环磷酰胺–Mechlorethamine(二氯甲基二乙胺)–卡氮芥•长春碱类–长春新碱•蒽环类–阿霉素–去甲氧柔红霉素•糖皮质激素–强的松龙–地塞米松联合化疗方案•VMCP/VBAP–长春新碱,马尔法兰,环磷酰胺,卡氮芥,阿霉素和强的松•VBMCP(M-2)–长春新碱,卡氮芥,马尔法兰,环磷酰胺和强的松•ABCM–阿霉素,卡氮芥,环磷酰胺和马尔法兰联合化疗–总结•Meta-分析提示联合化疗并没有优势•大样本临床试验提示联合化疗:–在老年人中毒性更大–在年轻人中获得更高有效率–在晚期疾病中可能获得更高疗效C-weekly•单药环磷酰胺•比马尔法兰较少骨髓抑制•每周剂量200-500mg/m2•能够达到长久的部分缓解VAD方案•长春新碱和阿霉素连续输注4天•地塞米松口服4天•60-80%总有效率•10-25%完全缓解率•快速有效:12周•对干细胞无毒性大剂量化疗和自体干细胞移植•起始治疗有效后动员和采集干细胞•大剂量马尔法兰(200mg/m2)•回输干细胞•高完全缓解率(25-80%)•中数有效期2-3年大剂量马尔法兰治疗的随机临床试验•French•British•Italian大剂量化疗与常规化疗比较•AutoSCThasprovidedabetterCRrateandasurvivaladvantagethanconventionalchemotherapy.IFM90trialCC(n=100)AutoSCT(n=100)pCR+VGPRPR7-yrEFS7-yrOS14(5+9)438%(med,18m)25%(med,44m)38(22+16)4316%(med,28m)43%(med,57m)0.010.010.03However,themajorityofpatientsreceivingautoSCT,especiallyinpatientswith13orhighpresentinglevelof2-MG,eventuallyexperiencedrelapseorprogressionoftheirdisease(medianEFS3years,noplateau).大剂量化疗与常规化疗比较大剂量化疗和自体干细胞移植:•总有效率和完全缓解率高•有效期延长(特别是完全缓解期)•相对低毒性•若达到完全缓解,生活质量高•非治愈性异基因干细胞移植•适合年龄55岁患者•33%机会获得长久的缓解并有可能治愈•33%机会复发•33%发生治疗相关死亡—感染或GvHD异基因干细胞移植:•总有效率和完全缓解率高•有效期延长•治疗相关致病率和死亡率显著增高•有可能治愈异基因移植vs自体移植BjorkstrandetalBlood1996;88:4711-18异基因移植自体移植患者数189189中数年龄4349P=0.0001总有效率72%86%P=0.001完全缓解率48%40%ns疾病进展期56mo23moP=0.002中数生存期18mo34moP=0.001治疗相关死亡41%13%P=0.0001沙利度胺•1950s生产,批准作为镇静药,无明显毒性.•治疗妊娠妇女的妊娠性呕吐和失眠.•新生儿发生短臂病例迅速增加.•1960s发现沙利毒胺有致畸作用和抗血管生成.•全世界禁止前,已有12,000新生儿畸形,短臂,面部畸形和器官缺陷.沙利度胺•1998年沙利度胺再次批准为治疗麻风病.•新的研究显示沙例度胺在治疗AIDS,不同类型癌症和许多其他疾病中有作用.•在癌细胞理论中,这些癌细胞需要持续性血液供应才能生长为肿块.沙利毒胺能够中断血管生长,使癌细胞缺乏营养死亡.沙利度胺治疗多发性骨髓瘤病人和治疗•多发性骨髓瘤病人骨髓中血管形成增加.•癌细胞的播散到全身是通过血管来完成.•这些导致研究者使用抗血管形成药物来治疗.沙利度胺治疗多发性骨髓瘤•84例先前使用过大剂量化疗的晚期骨髓瘤病人•口服沙利度胺单药治疗.•200mg.起始剂量.•以后每两个星期增加200mg.•最终剂量为800mg.沙利度胺治疗多发性骨髓瘤•评价包括全血细胞计数•肝肾功能•M蛋白水平•活检骨髓中浆细胞%和血管数.•这些检查在头两个月中每周一次,以后每月一次.结果M蛋白水平•27例病人(32%)M蛋白水平下降至少25%.•M蛋白水平下降不足25%视为沙利度胺无效.•二例病人获得完全缓解,意味着90%M蛋白下降.结果骨髓疗效•骨髓疗效定义为骨髓中降细胞水平低于5%.•81%病人中M蛋白水平与骨髓疗效一致.结果•骨髓中微血管密度经过治疗发现骨髓中微血管密度与骨髓中浆细胞比例有关.沙利度胺的不良反应•大多数不良反应轻度~中毒.•三分之一以上病人发生便秘,乏力,虚弱和疲乏.•10%以下病人有严重不良反应.•9例病人不能耐受该药物.对癌细胞的活性•沙利度胺抑制肿瘤坏死因子的产生.•增加白细胞介素10的产生.•加强刺激细胞毒T细胞介导的细胞免疫.•沙利度胺和T细胞之间的作用如干扰素一样增加细胞因子水平.•沙利度胺增加淋巴细胞,CD8和CD4T细胞计数.NovelTreatments结论•这研究显示沙利度胺在骨髓瘤病人中具有显著的抗肿瘤活性.•10%病人获得完全缓解或接近完全缓解.•32%M蛋白明显下降伴随骨髓中浆细胞比例下降和h血红蛋白上升.•沙利度胺现在被用来联合化疗治疗许多不同种癌症.维持治疗•化疗•-干扰素•沙利度胺(Thalidomide)-干扰素•在多发性骨髓瘤中有效药物•与起始治疗联用增加疗效但毒性也增加•用干扰素维持治疗6个月延长起始治疗的有效期(平台期)•如其他维持治疗一样,少量增加总生存率多发性骨髓瘤治疗•支持治疗–双磷酸盐,降钙素–人重组促红细胞生成素–免疫球蛋白–血浆置换–放射治疗双磷酸盐治疗•减少脊柱骨折,骨痛和高钙血症的发生率•在诊断时开始使用•临床应用中未证实口服骨磷静注帕米磷酸/唑来磷酸何者为优.•持续时间未确定.MRC骨膦临床试验McCloskeyetalBritJhaematol1996可评价患者数新发生骨折数(%)骨折数对照组10960(55)146骨膦10841(38)80统计学意义0.0120.00