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抑郁/焦虑合并失眠患者药物治疗探讨1目录I.•抑郁/焦虑患者的失眠需要针对性治疗II.•抑郁/焦虑合并失眠患者药物治疗策略III.•抑郁/焦虑合并失眠患者镇静催眠药物选择IV•抑郁/焦虑合并失眠患者镇静催眠药物使用注意事项2失眠于抑郁/焦虑，症状还是诱因？31.SunderajanPetal.CNSSpectr.2010Jun;15(6):394-404.2.OkujiYetal.PsychiatryClinNeurosci.2002Jun;56(3):239-40.3.SivertsenBetal.JSleepRes.2014Apr;23(2):124-32.85%63%0%20%40%60%80%100%抑郁障碍焦虑障碍精神疾病中失眠发生率(%)3.072.6801234焦虑抑郁失眠患者患病风险OR95%CIHUNT研究纳入挪威北特伦德拉格健康研究24,715例样本，平均随访11年，用以评估失眠作为风险因素对身体及精神疾病发生的影响。结果显示：失眠患者的焦虑和抑郁风险分别是非失眠者的3.07倍和2.68倍。3STAR*D研究纳入3,743名非精神病性抑郁障碍门诊患者的多中心研究。1一项日本的神经精神科就诊的536名患者的睡眠状况调查焦虑障碍患者70例。2分别85%和63%的抑郁障碍和焦虑障碍患者存在失眠。失眠导致抑郁患者抑郁加重及社会功能恶化，甚至导致更高的自杀风险抑郁合并失眠(N=267)抑郁未失眠(N=790)本次抑郁发作时间(周)*256.73(497.22)190.81(392.18)功能整体评价(GAF)***49.38(8.56)52.83(7.77)汉密尔顿抑郁量表***21.95(5.62)16.34(5.66)过去5年间社会功能持平或恶化(%)*41.131.641.O'BrienEMetal.JPsychiatrRes.2011Aug;45(8):1101-5.2.MalikSetal.SystRev.2014Feb25;3:18.一项纳入1057例抑郁症（MDD）患者的研究。其中24.7%的患者存在严重的失眠症状，这部分患者本次抑郁发作持续时间更长，抑郁症状更严重，同时社会功能恶化比例更高。1根据一项纳入19项研究的荟萃分析，共病失眠的精神疾病患者自杀风险高99%(OR=1.99，95%CI1.72-2.30)，而抑郁合并失眠患者的自杀风险高达3倍(OR=3.05，95%CI2.07-4.48)。2*p0.05;**p0.01;***p0.001抗抑郁药物并不能完全解决抑郁患者睡眠结构改变的问题：睡眠潜伏期延长及慢波睡眠减少1.PalaginiLetal.SleepMedRev.2013Oct;17(5):377-90.2.Antai-OtongDetal.PerspectPsychiatrCare.2004Jan-Mar;40(1):29-33.REM：快动眼睡眠5抑郁抗抑郁药睡眠潜伏期延长REM潜伏期缩短REM时间延长REM密度增加慢波睡眠减少睡眠潜伏期延长早醒睡眠延续性下降REM潜伏期延长REM时间缩短失眠症状睡眠结构睡眠结构抗抑郁药可逐渐改善抑郁/焦虑患者失眠症状，但起效较慢FavaMetal.JClinPsychiatry.2011Jul;72(7):914-28.6一项纳入385例重性抑郁MDD合并失眠患者的随机对照试验，分为唑吡坦(12.5mg/d)+艾司西酞普兰(10mg/d)组(n=193)和艾司西酞普兰组(n=192)治疗8周。汉密尔顿抑郁量表HAMD减少值≥50%的患者判定为有效，并继续进行16周的试验。尽管单用艾司西酞普兰同时呈现睡眠质量改善，但起效时间慢于联用组，且改善效果弱于联用组。a：p0.001第一阶段(ITT，n=380)第二阶段(ITT，n=187)周唑吡坦控释剂/艾司西酞普兰安慰剂/艾司西酞普兰总体睡眠质量评估，均值改变改善ITT：根据意向性分析抑郁/焦虑合并失眠患者的药物治疗策略•抑郁/焦虑合并失眠患者治疗，原发疾病治疗意义重大，需要坚持以抗抑郁药/抗焦虑药为基础的治疗方案•抑郁/焦虑与失眠共病时，不可孤立治疗•抑郁症状伴失眠时，睡眠改善有益于疾病症状的改善，治疗中，尤其是治疗早期有利于提高患者依从性中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组.中华神经科杂志.2012;45(7):534-40.7抑郁/焦虑合并失眠患者的药物治疗策略：使用具有镇静作用的抗抑郁药或联合使用抗抑郁药+镇静催眠药物1.Schutte-RodinSetal.JClinSleepMed.2008Oct15;4(5):487-504.2.中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组.中华神经科杂志.2012;45(7):534-40.2006AASM成人慢性失眠评估及管理临床指南•成人失眠建议使用短-中效BZRAs(BZDs或新型BZRAs)或雷米尔通，包括：唑吡坦，右佐匹克隆，扎来普隆和替马西泮•建议使用具有镇静催眠作用的抗抑郁药，用于共病抑郁/焦虑治疗，包括：曲唑酮，阿米替林，多塞平和米氮平•建议联合使用BZRAs/雷米尔通和镇静催眠作用的抗抑郁药2012中国成人失眠诊断与治疗指南•(抑郁障碍)建议使用具有催眠作用的抗抑郁剂(如多塞平、阿米替林、米氮平、曲唑酮或帕罗西汀)•建议在应用抗抑郁治疗的开始阶段，同时联合使用短效BZRAs•建议焦虑障碍患者存在失眠时，以抗焦虑药物为主，必要时在睡前加用镇静催眠药物8研究表明，曲唑酮不能显著缩短睡眠潜伏期RothAJetal.JSleepRes.2011Dec;20(4):552-8.23.528.324.526.2051015202530安慰剂(n=16)曲唑酮(n=16)第一天第七天918.2%19.3%17.8%22.3%0%5%10%15%20%25%30%安慰剂(n=16)曲唑酮(n=16)第一天第七天p=NSp=NS睡眠潜伏期(min)慢波睡眠(%)一项纳入63名原发性失眠患者的随机对照交叉试验，旨在定量地评估原发性患者中曲唑酮的催眠效果和日间功能损伤。随机给予7天安慰剂或曲唑酮(50mg)，经过7天洗脱期后，对应分别给予7天曲唑酮或安慰剂。采用多导睡眠图记录睡眠状态。仅有16名患者完成3周试验。试验中，睡眠潜伏期及SWS比例均无显著变化。尽管曲唑酮可有效改善睡眠维持困难，但同时可能伴随认知及运动功能损伤。据研究报道，使用曲唑酮睡眠潜伏期改善欠佳10WalshJKetal.HumanPsychopharmacology:ClinicalandExperimental13.3(1998):191-8.一项纳入278名原发性失眠患者的随机对照试验，随机给予14天安慰剂(n=97)、唑吡坦(10mg，n=91)和曲唑酮(50mg，n=90)，分别记录患者自评睡眠潜伏期、自评睡眠总时长、和其它睡眠相关主观评分。主观评估评分方面，唑吡坦和曲唑酮优于安慰剂。第一周时，唑吡坦和曲唑酮均能够显著缩短睡眠潜伏期和自评睡眠总时间，但第二周时，仅唑吡坦能显著缩短睡眠潜伏期，曲唑酮作用已和安慰剂无显著区别。*p0.01**p0.001真实世界研究结果表明：使用米氮平治疗同时仍存在50%以上患者同时使用镇静催眠药物治疗WangDetal.AsiaPacPsychiatry.2014Jun;6(2):152-60.52.0%53.7%31.4%56.5%62.5%17.3%0%10%20%30%40%50%60%70%MDD患者(N=915,M=3009)MDD合并失眠患者(N=845,M=2610)未失眠MDD患者(N=70,M=399)米氮平(N)SSRIs/SNRIs(M)一项纳入4406名MMD门诊患者的中国多中心前瞻性真实世界研究。分别给予米氮平或SSRIs/SNRIs进行严重抑郁情况的治疗。记录患者的睡眠情况和镇静催眠药物治疗情况。使用米氮平可显著减少MDD合并失眠患者的镇静催眠药物使用，但却可能导致未失眠患者催眠药物使用的增加。同时，尽管米氮平具有镇静作用，实践中同时联合使用镇静催眠药物的患者仍多达52.04%。p0.05p0.001p0.0111合用催眠药物的比例当前临床上具有循证证据的较为常见联用组合1.AsnisGMetal.JClinPsychiatry.1999Oct;60(10):668-76.2.FavaMetal.JClinPsychiatry.2011Jul;72(7):914-28.3.FavaMetal.JClinPsychopharmacol.2009Jun;29(3):222-30.4.FavaMetal.BiolPsychiatry.2006Jun1;59(11):1052-60.5.李英杰等.中国全科医学.2013;16(3):864-6.12氟西汀舍曲林西酞普兰*帕罗西汀唑吡坦佐匹克隆*阿普唑仑氯硝西泮度洛西汀*含光学异构体；**黛力新：氟哌噻吨+美利曲辛黛力新**研究表明，抑郁症治疗初期抗抑郁药与镇静催眠药合用，有助于快速改善失眠季建林等.中华医学杂志.2007;87(23):1585-9.0510151w2w4w唑吡坦+帕罗西汀(n=112)帕罗西汀(n=109)一项纳入229例抑郁症合并失眠门诊患者的随机对照试验，分为唑吡坦(10mg/d)+帕罗西汀(10-20mg/d)组和帕罗西汀组。采用PSQI(匹兹堡睡眠质量指数)的变化值评价失眠症状变化。初始两组PSQI总分平均值分别为15.1和14.5(p=NS)。治疗后第一周，帕罗西汀+唑吡坦PSQI减分值变5分，提示失眠症状改善，并且随着治疗时间的延长，失眠症状改善更为明显，治疗4周后，减分值达9.7分。PSQI评分减少值*：p0.01***13联合使用镇静催眠药可更显著的改善基础疾病14季建林等.中华医学杂志.2007;87(23):1585-9.13.910.211.38.4051015HAMD-17HAMA唑吡坦+帕罗西汀(n=131)帕罗西汀(n=129)治疗第四周减分值p0.01p0.01一项纳入229例抑郁症合并失眠门诊患者的随机对照试验，分为唑吡坦(10mg/d)+帕罗西汀(10-20mg/d)组和帕罗西汀组。分别采用HAMD-17(17条汉密尔顿抑郁量表)和HAMA(汉密尔顿焦虑量表)评价患者的抑郁和焦虑症状。初始两组间HAMD-17及HAMA值无显著差异。治疗后四周，两组患者的抑郁和焦虑症状均有显著减轻，减分率50%以上，但帕罗西汀+唑吡坦治疗抑郁焦虑症状改善率平均较帕罗西汀治疗组高9-11%(LOCF分析)。建议：对于抑郁合并失眠患者，推荐抗抑郁药+镇静催眠药治疗方案抑郁障碍常与失眠共病，不可孤立治疗以免进入恶性循环的困境，推荐组合治疗方法1日常使用镇静或非镇静作用抗抑郁药存在同时联用用镇静催眠药物的情况2当使用具有镇静作用的抗抑郁药治疗，失眠症状无改善时，可在原有用药方案基础上增加镇静催眠药物31.中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组.中华神经科杂志.2012;45(7):534-40.2.WangDetal.AsiaPacPsychiatry.2014Jun;6(2):152-60.3.Schutte-RodinSetal.JClinSleepMed.2008Oct15;4(5):487-504.15抑郁/焦虑合并失眠患者的镇静催眠药物选择需平衡获益与风险获益风险药物相互作用成瘾性/依赖性宿醉效应反跳性失眠减少或消除共病或共病风险改善睡眠结构改善日间功能改善睡眠质量、延长睡眠时间1.中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组.中华神经科杂志.2012;45(7):534-40.2.DolderCetal.CNSDrugs.2007;21(5):389-405.3.PalaginiLetal.SleepMedRev.2013Oct;17(5):377-90.16据研究，唑吡坦较佐匹克隆显著缩短睡眠潜伏期85.8%77.5%75%80%85%90%睡眠潜伏期缩短唑吡坦(n=219)佐匹克隆(n=209)TsutsuiSetal.J