低血糖的管理

低血糖：3.0还是3.9？——2017ADA指南解读目录2017年ADA指南关于低血糖内容的更新来自Joslin研究提示，解读为何ADA指南做出关于低血糖的更新从指南到临床实践，如何更好诊治低血糖血糖管理过程中，如何选择更好药物以达到疗效和降低低血糖双收益过去ADA的低血糖界定值3.9mmol/L只是在美国承认并使用，而在欧洲并未被采纳。我国主要以PG＜2.8mmol/L作为划分低血糖的分界点。在第六版内科学将PG＜3.0mmol/L作为划分低血糖的分界点。低血糖的血糖界线3.0还是3.9？或者其他标准值？低血糖的界线争议由来已久，且各国标准不一低血糖的血糖界线空腹有正常反应时的血糖水平：禁食过夜的空腹PG＜60mg/dl(3.3mmol/L)临床出现神经低糖症状时的血糖水平：PG＜54mg/dl(3.0mmol/L)启动生理性拮抗调节反应的血糖水平：PG在76~72mg/dl(4.2~4.0mmol/L)时胰岛素分泌受抑制，PG在76~65mg/dl(3.9~3.6mmol/L)时葡萄糖拮抗激素分泌目前国内外对低血糖的界定有以下几种方法：临床上当PG在45~60mg/dl(2.5~3.3mmol/L)时强烈提示低血糖Joslin,糖尿病学，P1192；11932017ADA更新要点——低血糖低血糖内容的更新，是2017年ADA标准的一大亮点。根据国际低血糖研究组建议，低血糖分为低血糖警戒值、临床症状明显的低血糖及严重低血糖。与以往糖尿病合并低血糖仅定义为血糖≤3.9mmol/L不同，2017年ADA标准指出，临床症状明显的低血糖为血糖＜3.0mmol/L，血糖≤3.9mmol/L属于低血糖警戒值，发生严重认知障碍的低血糖属于严重低血糖。在2017年ADA标准里，糖尿病合并低血糖的救治流程与国内指南相差不大，只是对于胰高血糖素的使用者，2017年ADA标准建议不限于医护人员，还包括照护者、家庭成员等2017年ADA标准指出，临床症状明显的低血糖为3.0mmol/L,而血糖≤3.9mmol/L属于低血糖警戒值2017年ADA指出：临床症状明显的低血糖为血糖3.0mmol/L2017ADA更新要点——低血糖与以往糖尿病合并低血糖仅定义为（血糖3.9mmol/L)不同，这次低血糖研究组建议精细分三级，不再一个数值，一刀切。低血糖分为：1.低血糖警戒值为血糖3.9mmol/L2.临床症状明显的低血糖为血糖3.0mmol/L3.严重低血糖（发生严重认知障碍的低血糖）ADA为何要在2017年将低血糖精细分级呢？低血糖的生理防御机制CryerPE.JClinInvest.2006:116(6):1470–1473;permissionconveyedthroughCopyrightClearanceCenter,Inc.中枢神经系统周围传感器血糖降低肝糖原分解增加糖异生作用增强胰岛素减少胰岛素减少胰高糖素分泌增高糖合成增多乳酸，氨基酸，甘油增高肾肌肉脂肪肾上腺素增多肾上腺髓质胰腺糖分解减少血糖升高摄取碳水化合物增多神经系统症状增多交感兴奋性增强Ach增加(多汗、饥饿)NE增多(心悸、颤抖、觉醒)肝脏T1DM缺失T1DM缺失T1DM缺失T1DM缺失ACh=乙酰胆碱NE=去甲肾上腺素8正常人体的血糖调节肝脏糖原葡萄糖胰岛素胰高血糖素胰腺升高血糖高血糖降低血糖低血糖组织细胞(肌肉、脑、脂肪等)促进胰高血糖素释放促进组织从血液中摄取葡萄糖促进糖原分解促进糖原合成促进胰岛素释放905.04.03.02.01.0血糖浓度(mmol/L)抑制内源性胰岛素分泌4.6mmol/L反馈调节性激素释放•高血糖素•肾上腺素3.8mmol/L出现低血糖症状3.2-2.8mmol/L神经生理功能障碍3.0-2.4mmol/L认知功能障碍2.8mmol/L严重的神经缺糖症状1.5mmol/L健康人对低血糖反应的保护性反馈调节阈值3.0mmol/L广泛脑电图改变NICOLAN.ZAMMITT,BRIANM.FRIER.HypoglycemiainType2DiabetesPathophysiology,frequency,andeffectsofdifferenttreatmentmodalities.Diabetescare,2005,28(12):2948-61急性低血糖症的正常阶梯反应肾上腺素增加交感系统激活症状认知损害脑电图改变昏迷5.03.01.0mmol/LJoslin,糖尿病学，P697糖尿病患者对低血糖的感知缺陷认知损害昏迷5.03.01.0mmol/L肾上腺素Joslin,糖尿病学，P698结论2017年ADA指南将低血糖进行精细化分级，不再一刀切。来自Joslin研究中心的试验，糖尿病患者对低血糖的阶梯感应在不同阶段有不同表现低血糖的精细化分级，对于临床诊断低血糖，和处理低血糖事件能够提供更科学的依据低血糖如何诊断出现与低血浆葡萄糖浓度相符合的症状和（或）体征确切的低血浆葡萄糖浓度血浆葡萄糖浓度恢复后症状、体征迅速缓解用于诊断治疗中糖尿病患者的低血糖症Wipple三联征ADA,DefiningandReportingHypoglycemiainDiabetes,diabetescare,2005,28(5):1245-1249低血糖症状肾上腺素能性神经低血糖性其他震颤头昏眼花饥饿流汗意识模糊虚弱焦虑疲倦视物模糊恶心语言困难—暖和注意力不集中—心悸困倦—颤抖——神经低血糖症状性和自主性行为性虚弱头痛战栗好争辩头昏眼花攻击性注意力差易激惹饥饿淘气流汗恶心意识模糊梦魇视物模糊/复视—说话含糊不清—成人急性低血糖症状分类儿童急性低血糖症状分类Joslin,糖尿病学，P695-696低血糖症状发抖心慌乏力想睡焦虑不安饥饿冷汗视物不清四肢无力头疼情绪不稳急性低血糖症的临床分级轻度有症状，可自行处理，不影响生活中度有症状，可自行处理，明显影响生活重度经常（并非总是）无症状，但病人由于认知受损不能自行处理（通常省去对生活影响的评估，只剩下轻度和重度）1、需要他人帮助，但不需要肠外治疗2、需要肠外治疗（肌注胰高血糖素或静脉注葡萄糖）3、合并昏迷或抽搐Joslin,糖尿病学，P694对早期低血糖警告症状的感觉-或反应受损无感知性低血糖使重度低血糖的危险增加了约十倍1DCCT实验中，有36%的重度低血糖发生前无任何预警症状2病程超过15年的患者中25%对低血糖的感知丧失1无感知性低血糖症1、Joslin,糖尿病学，P697-6982、Epidemiologyofseverehypoglycemiainthediabetescontrolandcomplicationstrial.TheDCCTResearchGroup.AmJMed.1991Apr;90(4):450-9可察觉受损无察觉(Pedersen-Bjergaardetal,DiabMetabResRev2004;20:479-486)P484%患者糖尿病病程(年)糖尿病病程与低血糖的感知水平发生未察觉低血糖的机制初始低血糖症发作时，葡萄糖转运体上调1低血糖相关的葡萄糖感应细胞凋亡2低血糖时糖皮质激素分泌增加可能是引起相关对抗低血糖反应功能失常的主要机制31、Joslin,糖尿病学，P6992。NancyC.Tkacs,etal.PresumedApoptosisandReducedArcuateNucleusNeuropeptideYandPro-OpiomelanocortinmRNAinNon-ComaHypoglycemia.Diabetes.2000,49:820-8263、S.N.Davis,etal.PreventionofanIncreaseinPlasmaCortisolduringHypoglycemiaPreservesSubsequentCounterregulatoryResponses.J.Clin.Invest.1997,100(2):429-438糖尿病：低血糖的防御机制受损•糖尿病患者的胰岛素水平并不随葡萄糖水平的下降而下降（外源性胰岛素或促泌剂）(非血糖依赖性地降低血糖）•1型糖尿病患者及晚期的2型糖尿病患者丧失了低血糖时胰腺α细胞胰高血糖素分泌的能力•糖尿病患者在病情进展过程中发生肾上腺和自主神经系统的低血糖反应缺陷（对低血糖的感知受损或对低血糖的感知阈值下调）•生长激素和皮质醇缺陷也与低血糖发生相关潘长玉主译.Joslin糖尿病学(第14版)，P69721发生未察觉低血糖的机制胰岛素治疗严格控制病情强化治疗未察觉低血糖出现低血糖症状逐步丧失低血糖反复发生高级自主神经中枢功能低下胰升糖素反应减弱反调节反应受损肾上腺素反应降低晚期许曼音主编，糖尿病学，上海科学技术出版社.P421早期夜间低血糖通常无症状，可维持数小时而不惊醒患者，可以严重到引起惊厥和抽搐发作，甚至导致猝死DCCT研究中有55%的重度低血糖发生在夜间1夜间低血糖发生的机制可能是睡眠状态下低血糖引起的拮抗激素反应没有清醒状态下强2夜间低血糖1、Epidemiologyofseverehypoglycemiainthediabetescontrolandcomplicationstrial.TheDCCTResearchGroup.AmJMed.1991Apr;90(4):450-92、JonesTW,etal.Decreasedepinephrineresponsestohypoglycemiaduringsleep.NEnglJMed.1998;338:1657-1662低血糖症并发症脑部并发症脑部血流改变，脑组织水肿——不留永久性损害灰质部分细胞变性和点状坏死大片脑组织坏死软化——脑萎缩和痴呆，去皮质状态，甚至死亡（多为蓄意或恶意给与过量降糖药）心脏并发症心律加快或窦性心动过速，伴冠心病者可诱发心梗其他并发症Somogyi现象胡绍文主编.实用糖尿病学(第二版).人民军医出版社.P256黎明现象与Somogyi现象胰岛素剂量不足导致早晨空腹高血糖024681012141618胰岛素剂量过大导致夜间低血糖，并造成早晨反应性高血糖10pm12am2am4am6am8am正常血糖水平血糖水平黎明现象苏木杰现象自救立即进食含20-30g糖类食物急性低血糖症的治疗胡绍文主编，实用糖尿病学（第二版），人民军医出版社.P257院内抢救肌注胰高血糖素1mg（儿童15μg/kg），约10分钟起效。50%葡萄糖40ml静注,为防止低血糖再发，需继续静滴10%葡萄糖液维持。（氯磺苯脲或格列苯脲所导致的低血糖，补糖至少持续2-3天）急性低血糖症的治疗胡绍文主编，实用糖尿病学（第二版），人民军医出版社.P257无意识障碍有意识障碍进食口服葡萄糖20-30g口服蔗糖静脉推注50%葡萄糖50-100ml胰高糖素1mg肌注或皮下注射每15-20分钟监测一次血糖水平，确定低血糖恢复情况低血糖未恢复低血糖已恢复了解低血糖发生的原因教育患者有关低血糖的知识避免低血糖的再次发生静脉滴注5%或10%的葡萄糖液有必要时加用肾上腺皮质激素急性低血糖症的治疗刘新民主编，《实用内分泌学》，人民军医出版社.P1528-29急性低血糖症治疗的注意事项最理想的是给与葡萄糖片或含有葡萄糖的饮料，最好不用巧克力胰升糖素不如注射葡萄糖溶液迅速；反复短期应用可能会失效；磺脲类药物引起的低血糖不宜用(可刺激胰岛素的分泌)；对空腹过久或酒精导致的低血糖可能无效磺脲类药物引起的低血糖症应该观察较长的时间血糖纠正后神志仍未恢复者，可能有脑水肿或脑血管病变，以及乙醇中毒许曼音主编，糖尿病学，上海科学技术出版社.P421Joslin,糖尿病学，P703低血糖症的预防重点在于普及糖尿病教育戒烟戒酒，保持每日基本的摄食量和活动量外出时要随身携带糖果、饼干等食品，以便自救胰