非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪肝nonalcoholicfattyliverdisease郑日男脂肪肝的基本概念肝内甘油三酯储积＞肝脏湿重的5%，光镜下每单位面积见＞30%的肝实质细胞出现脂变，是一种与胰岛素抵抗（insulinresistance,IR）和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤脂肪肝的基本概念脂肪肝分类根据脂肪变性累及范围弥漫性脂肪肝（急性和慢性）局灶性脂肪肝弥漫性脂肪肝伴正常肝岛脂肪肝的基本概念脂肪肝分类根据病因酒精性脂肪肝（alcoholicliverdiseaseALD）非酒精性脂肪肝（nonalcoholicfattyliverdiseaseNAFLD）脂肪肝的基本概念脂肪肝分类单纯性脂肪肝根据病情进展的疾病谱分为（nonalcoholicfattyliverNAFL）脂肪性肝炎（nonalcoholicsteatohepatitisNASH）脂肪性肝硬化欧美等发达国家肝功能酶学异常和慢性肝病最常见的原因普通成人患病率为20%～33%其中NASH和肝硬化分别占10%～20%和2%～3%肥胖症患者患病率为60%～90%、NASH为20%～25％、肝硬化为2%～8％2型糖尿病和高脂血症患者患病率分别为28%～55%和27%～92%中国的上海、广州和香港等发达地区成人患病率在15%左右NAFLD流行病学NAFLD的危险因素包括：高脂肪高热量膳食结构、多坐少动的生活方式IR、代谢紊乱肥胖高血压血脂紊乱2型糖尿病脂肪肝的自然转归NAFL患者10～20年内肝硬化发生率（0.6%～3%）NASH患者10～15年内肝硬化发生率（15%～25%）NASH和进展性肝纤维化的危险因素：年龄50岁、肥胖（特别是内脏性肥胖）高血压、2型糖尿病ALT增高、AST与ALT比值1以及血小板计数减少等脂肪肝的发病机制第一次打击学说胰岛素抵抗是第一次打击的重要原因，肝细胞脂肪代谢异常，肝脏内脂肪沉积，尤其是脂肪酸和甘油三酯沉积是第一次打击的直接后果。脂肪肝的发病机制第一次打击学说在胰岛素抵抗的情况下，一方面游离脂肪酸（FFA）大量急剧的产生；另一方面肝脏对脂肪酸的β-氧化能力下降，合成或分泌极低密度脂蛋白（VLDL）的能力下降，脂肪在肝细胞沉积。由此可见胰岛素信号传导的改变和脂质代谢的失衡是脂肪肝形成的主要启动因素脂肪肝的发病机制第二次打击学说第二次打击是脂肪变性向脂肪性肝炎转换的时期。其机制和过程尚不清楚，目前认为主要与脂质过氧化、细胞因子、Fas（膜受体，TNFAα受体家族）配体被诱导激活有关。脂肪肝的发病机制脂肪肝的多重打击学说认为，初次打击主要是胰岛素抵抗，导致肝细胞脂质堆积，诱导脂肪变性的肝细胞对内、外源性损害因素的敏感性提高，并为脂质过氧化提供反应基质；二次打击主要为活性氧导致脂质过氧化损伤及其相关事件，引起脂肪性肝炎；脂肪性肝炎持续存在（炎症-坏死循环），ECM合成大于降解，形成进展性肝纤维化。胰岛素抵抗脂肪组织铁负荷过重肝脏铁沉积高胰岛素血症外周脂肪分解高血糖FFAsandKetones脂肪变性CYP2E1诱导表达ROS（活性氧）氧应激线粒体β氧化负荷脂质过氧化坏死HSC活化（肝星状细胞）纤维化肠道细菌生长内毒素激活KC（kupffercell）释放细胞因子炎症TNFα/Leptin早期症状有：持续或间歇性感觉到乏力或萎靡不振少数有右上腹隐痛体征有：肝大临床表现临床诊断标准明确NAFLD的诊断需符合以下3项条件：无饮酒史或饮酒折合乙醇量小于140g/周（女性70g/周）除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性、自身免疫性肝病等肝活检符合脂肪性肝病的病理学诊断标准或（1）肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的诊断标准且无其他原因可供解释和（或）（2）有代谢综合征相关组分的患者出现不明原因的ALT和（或）AST、GGT持续增高半年以上减肥和改善IR后，异常酶谱和影像学脂肪肝改善甚至恢复正常NAFLD病理特征：肝腺泡3区大泡性或以大泡为主的混合性肝细胞脂肪变伴或不伴有肝细胞气球样变、小叶内混合性炎症细胞浸润以及窦周纤维化与成人不同，儿童NASH汇管区病变（炎症和纤维化）通常较小叶内严重病理学诊断标准NAS积分（0～8分）1.肝细胞脂肪变:0分(5%);1分(5%～33%);2分(34%～66%);3分(66%)2.小叶内炎症(20倍镜计数坏死灶)：0分，无；1分（2个）；2分（2～4个）；3分（4个）3.肝细胞气球样变：0分，无；1分，少见；2分，多见NAS3分可排除NASH，NAS4分则可诊断NASH，介于两者之间者为NASH可能规定不伴有小叶内炎症、气球样变和纤维化但肝脂肪变33%者为NAFL，脂肪变达不到此程度者仅称为肝细胞脂肪变美国国立卫生研究院NAFLD活动度积分（NAFLDactivityscore,NAS）美国国立卫生研究院肝纤维化分期肝纤维化分期（0～4）0：无纤维化；1a：肝腺泡3区轻度窦周纤维化；1b：肝腺泡3区中度窦周纤维化；1c：仅有门脉周围纤维化；2：腺泡3区窦周纤维化合并门脉周围纤维化；3：桥接纤维化；4：高度可疑或确诊肝硬化，包括NASH合并肝硬化、脂肪性肝硬化以及隐源性肝硬化（因为肝脂肪变和炎症随着肝纤维化进展而减轻）。不要轻易将没有脂肪性肝炎组织学特征的隐源性肝硬化归因于NAFLD，必须寻找有无其他可能导致肝硬化的原因腹部超声诊断依据具备以下中两项者为弥漫性脂肪肝肝脏近场回声弥漫性增强(明亮肝),回声强于肾脏肝内管道结构显示不清肝脏远场回声逐渐衰减影像学诊断标准脂肪肝【CT诊断依据】肝密度普遍低于脾脏或肝/脾CT比值≤1轻度肝/脾CT比值≤1中度肝/脾CT比值≤0.7，肝内血管显示不清重度肝/脾CT比值≤0.5，肝内血管清晰可见影像学诊断标准诊断采用改良的2005年国际糖尿病联盟标准，符合以下5项条件中3项者诊断为代谢综合征:肥胖症:腰围90cm(男性),80cm(女性),和(或)BMI25kg/m2甘油三酯(TG)增高:血清TG≥1.7mmol/L,或已诊断为高TG血症高密度脂蛋白胆固醇（high-densitylipoproteincholesterol,HDL-C）降低:HDL-C1.03mmol/L(男性)，1.29mmol/L(女性)血压增高:动脉血压≥130/85mmHg（1mmHg＝0.133kPa）或已诊断为高血压病空腹血糖（fastingplasmaglucose,FPG）增高：FPG≥5.6mmol/L或已诊断为2型糖尿病代谢综合征的诊断标准脂肪肝的预防及治疗脂肪肝是由多种病因引起的并与生活习惯密切相关的疾病，因此提倡预防为主的基本原则。早期发现，早期治疗。强调去除病因和诱因，治疗原发基础疾病，阻止慢性肝病进展，肝移植治疗终末期肝病，健康宣教，修正不良行为。脂肪肝的预防及治疗戒除劣习合理膳食合理运动心情健康脂肪肝的预防及治疗戒除劣习集中进餐快速进餐过量进餐夜间加餐脂肪肝的预防及治疗合理膳食碳水化合物、脂肪、蛋白质、钠盐摄取的比例适当注意补充膳食纤维一日三餐定量、定时烹调方式以蒸、煮、烩、拌等为主脂肪肝的预防及治疗合理运动运动锻炼对于减肥的作用是有限的，仅仅是饮食疗法的一种辅助措施，但是有氧运动可以改善胰岛素抵抗，降低血脂和转氨酶的水平，对于控制体重，改善体重指数，维持减肥的效果具有积极明显的作用。在医生的指导下进行适当的锻炼，锻炼强度以心率为准。20-30岁者要求达到130次/分，40-50岁者为120次/分，60-70岁者为110次/分，每次持续10-30分钟，每周3次以上。脂肪肝的预防及治疗戒除劣习戒除一切有损于健康的不良行为，不良生活习惯或嗜好，尤其是与脂肪肝发生有关的劣习，比如：饮酒，过多摄食，偏食，挑食，零食，夜宵，油腻食品，进餐过快，逃避运动等。脂肪肝的预防及治疗药物治疗改善胰岛素抵抗噻唑烷二酮类药文迪雅（马来酸罗格列酮）调整血脂紊乱减少活性氧的损伤作用GSH前体、维生素E减少肝脏脂质含量熊去氧胆酸、甘乐减少肠源性内毒素血症抗生素、乳酸杆菌修复细胞生物膜易善复脂肪肝的预防及治疗药物治疗降血脂药用于脂肪肝的适应证不伴有高脂血症的脂肪肝，原则上不用降血脂药物治疗伴有高脂血症的脂肪肝，根据脂肪肝的病因、高脂血症类型及其程度、以及可能并发心脑卒中的概率等众多因素，综合考虑是否需用降血脂药物脂肪肝的预防及治疗药物治疗酒精性、药物性高脂血症和脂肪肝,去除病因是最好的治疗，除非血脂为中、重度升高或去除病因无效肥胖糖尿病性高脂血症和脂肪肝,除非并发或即将并发冠心病,否则仅对基础治疗（饮食控制、增加运动、改变不良行为）3个月仍无效者,才考虑使用降血脂药物原发性高脂血症所致的脂肪肝在综合防治的同时,可考虑应用降血脂药物治疗脂肪肝的预防及治疗药物治疗降血脂药物的合理选择胆酸结合树酯：不宜选用烟酸及其衍生物：不宜选用弹性酶、右旋甲状腺素：不宜选用多烯不饱和脂肪酸：疗效有待考证贝特类：有的放矢，谨慎使用他丁类：短期应用可考虑，长期应用的安全性有待探讨脂肪肝的预防及治疗药物治疗关于脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化及其相关并发症的治疗同其他肝病，可酌情选用保肝、降酶、褪黄以及对症支持治疗的药物肝移植终末期NAFL，肝移植是抢救生命唯一选择