Rasmussen脑炎

Rasmussen脑炎的临床、病理及治疗进展The2005EuropeanconsensusremainstheacceptedguidelineforevaluativecriteriaRasmussen’sencephalitis:clinicalfeatures,pathobiology,andtreatmentadvances.LancetNeurol2014;13:195–205Rasmussen脑炎（RE）临床特点•aprogressivedisease•drug-resistantfocalepilepsy•progressivehemiplegia（偏瘫）•cognitivedecline•withunihemispheric（单侧半球）brainatrophy流行病学•主要见于儿童，平均发病年龄6岁，婴幼儿到青年均可见•German：2-4casesper10millionpeopleaged18yearsandyoungerperyear•UK:anincidenceof1-7per10millionpeopleaged16yearsandyoungerperyear•性别、地理位置、种族等未见明显差异ThreediseasestagesRE•Prodromalstage:Non-specific,lowseizurefrequency,andmildhemiplegia•Acutestage:Frequentseizures,oftenepilepsiapartialiscontinua（EPC）;progressivehemiparesis,hemianopia（偏盲）,cognitivedeterioration,andaphasia（失语）(ifdominanthemisphereaffected)•Residualstage:Permanentandstableneurologicaldeficitsandcontinuingseizures典型Rasmussen脑炎各期临床表现•前驱期：缓慢起病，癫痫多为部分性发作，伴有轻度偏瘫•急性期：癫痫发作频繁，常伴随部分性癫痫持续状态（EPC）（约占50%），药物难以控制。病程中不同的部分性发作形式出现（不同的皮层区受影响），约1年后出现进展性偏瘫、偏盲、认知功能倒退和失语（影响到优势半球时）•后遗症期：相对静止，遗留永久神经功能缺失，包括精神症状和智力减退等，大脑半球进行性萎缩。难以控制的癫痫发作RE其他临床特点•部分RE有不同表现，青少年或成年期起病的RE约占总发病率的10%，临床进展更慢，神经功能缺失较儿童轻，更倾向于颞叶癫痫的特点•绝大部分为单侧半球受累表现，有的表现为半侧手足徐动症或半侧肌张力不全；极少表现为双侧半球受累（目前仍被争议），只有2例报告有双侧半球受累的组织学依据•目前尚没有RE半球切除术后对侧半球受累的报道•另有少部分RE早期无明显癫痫发作或延迟发作，单侧半球进展性受累-癫痫,并非RE不可避免的结果？RE影像学特点•颅脑影像学检查早期可正常•急性期：MRI显示单侧半球萎缩，常由颞叶岛盖开始，同时有颞角萎缩，侧裂扩大。MRI的特征性表现是一侧半球萎缩，表现为脑回和侧脑室扩大，脑白质高信号异常，皮质高信号，基底核尾状核头部轻、重度萎缩•皮质萎缩通常在额岛叶进行性发展，最先受累的部位常常最严重。最初的异常是额叶、岛叶、额岛叶、额颞岛叶、顶颞岛叶和额顶一枕岛叶。脑电图特点•非特异性，广泛异常•背景活动多为不规则慢波及低电压不对称波，占89％～90％，可见多灶或孤立性棘波，睡眠期呈非对称分布。•开始正常的EEG,癫痫发作几个月后受损半球可出现持续存在高幅δ活动波，EPC不一定会伴随可观察到的发作期图形。RE脑电图特点•健侧半球出现独立的间期放电异常，25%的病人在癫痫发作开始6个月后出现，62%的病人在3-5年后出现，对侧的异常放电与认知功能下降相关，可以作为一个标志。•但并不提示双侧病变诊断••AEuropeanconsensuspanelproposedformaldiagnosticcriteriaforRasmussen’sencephalitisin2005•随着免疫抑制治疗的开展，自然病程进展减慢，尤其是MRI大脑半球萎缩进展减缓，带来临床诊断困难Diagnosticcriteria-PartA(allthree)诊断标准-PartA•需同时满足如下3点：•1.临床特点：局灶性癫痫（伴或不伴EPC），单侧皮层功能缺失•2.脑电图：单侧半球背景变慢，伴或不伴痫样放电，同时为单侧起始的癫痫发作•3.MRI：单侧半球局灶性皮层萎缩伴至少具备下列之一：（1）灰质或白质T2/FLAIR高信号（2）同侧尾状核头高信号或萎缩Diagnosticcriteria-PartBDiagnosticcriteria-PartB•至少满足下列条件2条：•1.临床特点：EPC或进展性*单侧皮层功能缺失•2.MRI：进展性*单侧局灶皮层萎缩•3.组织病理：小胶质细胞、活化T细胞浸润或反应性星型胶质增生（不是必须存在）；如有大量的巨噬细胞、B细胞、浆细胞或病毒包涵体形成作为排Rasmussen脑炎诊断的依据鉴别诊断（一）鉴别诊断（二）RE自然病程和免疫抑制治疗的预期影响Withtheadventofimmunotherapy,thenaturalclinicalcourseseemstobechanging.TherateofmotorfunctionandhemisphericvolumelossisslowedRE病理改变•ThecharacteristichistopathologicalhallmarksofRasmussen’sencephalitisarecorticalinflammation（皮层炎症）,neuronalloss（神经元丢失）,andgliosis（胶质增生）confinedtoonecerebralhemisphere（一侧半球）病理•一侧半球多灶炎症，进行性小胶质细胞增生和淋巴细胞浸润在血管周形成血管套,神经元死亡和嗜神经现象是最常见的病理特征•晚期主要表现为皮层空洞形成，大量星型胶质增生及神经元的丢失•大脑所有部位均可累及，最常见为额-岛叶，枕叶皮层相对累及较少A：MAP2神经元在右侧丢失；B皮层神经元丢失，退行性改变；C同区域GFAP染色显示AST活化；D皮层神经元严重丢失；E、AST增生纤维化F.anti-HLA-DR染色显示小胶质细胞结节形成.(G)CD68（+）显示皮层小胶质细胞的活化；(H)CD8（+）细胞毒性T细胞在皮层浸润.Highermagnificationsofthissectionin(I)and(J)showappositionsofcytotoxicTcellstoneurons(arrows).(K)showsgranzymeB-positivegranulesincloseappositiontoaneuronRE发病机制•手术脑组织切片显示2种病理改变：•1.与局灶皮层发育不良和结节性硬化相关•2.炎症改变与FCD2b型损害相关，损害周围的皮层被累及•Rusmussen脑炎是起始于发育不良的局灶皮层的炎症（FCD是因？）还是有些病例存在FCD而合并有炎症（还是FCD与RE共存？）发病机制—神经免疫介导•自身抗体介导•T细胞毒性介导•小胶质细胞活化介导•炎性因子基因的表达神经免疫机制—自身抗体介导•antibody-mediatedCNSdegenerationGluR3antibodies，alpha-7nicotinicacetylcholinereceptor（乙酰胆碱烟碱受体）orMunc-18-1,AntibodiestoLGI1,AMPAreceptors,andGABA-B，NMDAreceptorantibodies•只有少数病人可偶尔检测到，可能为病理继发改变，而非始发病因•血浆置换治疗的获益不可预料•自身抗体在发病机制中的作用不明神经免疫机制—T细胞毒性介导•浸润T细胞为CD8阳性，10%granzymeB（+）•细胞毒性T细胞攻击神经元和星型胶质细胞--推测2类细胞表面表达自身抗原？抗原的鉴定仍未知•另一机制可能为T细胞识别病原感染的神经元或星型胶质细胞的外来抗原而攻击-解释单侧病变•可能病原学：EB病毒、巨细胞病毒，单疱病毒和肠道病毒等，但未能证明哪种病毒为其病因小胶质细胞活化介导的退行性改变•小胶质细胞活化为Rusmussen脑炎病理特征之一•通常在T细胞浸润和皮层损害进展期•通过释放前炎性因子参与痫性发作的诱导•参与补体介导的突触剥离-增加神经网络兴奋性•同时星型胶质细胞（AST）活化，但后期也存在AST丢失，可能与细胞毒性T细胞作用相关炎性因子基因的表达•Interferon-γ,CCL5,CCL22,CCL23,CXCL9,CXCL10,andFasligandwereexpressedathigherlevelsintheRasmussen’sencephalitis•与辅助性、诱导性、记忆性和效应性T细胞作用相关•还包含特殊细胞因子基因，募集T细胞到炎症部位治疗•Seizures•Directedagainsttheprimaryprocess•SurgeryAntiepilepticdrugs•Limitedeffectonseizuresanddiseaseprogression•EPCtendstoberefractorytoantiepilepticdrugs•Aimtoprotectthepatientfromthemostsevereseizures,namelybilateralconvulsiveseizures,ratherthantoachieveseizurefreedom.•achieveoptimumseizurecontrolwiththefewestsideeffects•肉毒素局部注射-减轻痉挛，改善四肢功能•其他短期集中免疫干预：激素、成份输血、利妥昔，短期减少发作Immunosuppressiveorimmunomodulatorytreatments•Long-termcorticosteroids•Intravenousimmunoglobulins•Plasmapheresis（血浆置换）orproteinAimmunoabsorption（免疫吸附）•T-cellinactivatingdrugsTacrolimus（他克莫司）andazathioprine（硫唑嘌呤）ProposedStrategies•Startwithsteroidpulsetreatmentandchangetotacrolimus•一项前瞻性研究提示：immunotherapywithIVIGandtacrolimusprotectedagainstfunctionalorstructuraldamage•能否改善长期预后，尤其是病人认知终点依然未知•治疗靶点选择与MS类似：减少T细胞进入CNS（如那他珠单抗）Surgery•SurgerystillremainstheonlycurefortheseizurescausedbyRasmussen’sencephalitis（1）局限性大脑皮质切除术，多处软膜下横切术、胼胝体切除术等既不能持久地控制癫痫发作，也不能阻止病情的进展；•(2)半球切除术：大脑半球切除术的治疗效果确切可靠，能明显控制发作（70-80%发作消失），但如果受累的为优势半球，有时难以抉择Timingofsurgery•Canbeguidedbytheseverityofepilepsy•早期倡导者认为应尽早切除，保护正常侧半球，免受反复痫性发作而导致的神经心理功能的缺失•研究表明，Rusmussen脑炎患儿智力受损与健侧半球发作间期独立痫性放电相关•因此，对侧半球EEG异常应高度重视这种风险，选择手