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RAS百年降压保护需“思源”DIO1604016有效期2017-04-01，过期资料，视同作废幻灯片内容仅限医学学术会议使用RAASMasterClass大师讲堂回望历史：RAS百年探索未来可期：RAS药物研究进展目录2当前认知：RAS全貌13回望历史：RAS百年探索罗浩医学沟通经理MSL北京诺华制药医学部高血压事业部RAASMasterClass大师讲堂RobertTigerstedt(1896-1897)芬兰裔俄籍生理学家将肾皮质提取液注入4只兔子体内，都引起了血压缓慢升高1898年在SkandArchPhysiol上发表论文,宣布发现了肾素1897年RobertT.发现肾素HarryGoldblatt(1891-1977)美国病理学家1934在JExpMed上发表论文，公布了肾血管性高血压模型部分钳闭犬肾动脉可诱发慢性高血压1934年HarryG.建立肾血管高血压模型JohnVane1927~2004英国药理学家英国药理学家JohnVane发现从巴西毒蛇毒液中提取的物质可阻断AngI转化为AngII，注入志愿者体内可成功降低血压巴西毒蛇1970年,JohnVane证实阻断AngII的形成可降低血压确立AngII的重要地位，提示ACEI可治疗高血压1970年，确立了RAS系统一个重要的降压治疗干预靶点AngIIRAS发展中的里程碑事件Dr.Timmermans&Dr.Wong研发成功氯沙坦(ARB)1986Dr.Cushman&Dr.MiguelOndetti研发成功卡托普利(ACEI)1977Dr.AliceHuxley研发成功阿利吉仑(DRI)20001957年，Skeggs提出了抑制RAS的三个途径，并预言抑制肾素将是最有效的途径当前认知：RAS全貌殷跃辉教授博士生导师重庆医科大学附属第二医院心内科RAASMasterClass大师讲堂RAS全貌肾素血管紧张素原(1-14)血管紧张素Ⅰ(1-10)ACE血管紧张素Ⅱ(1-8)糜蛋白酶组织蛋白酶等血管紧张素Ⅲ(2-8)APN血管紧张素Ⅳ(3-8)APA血管紧张素1-7血管紧张素1-9ACE2ACE等NEPACE2糜蛋白酶血管紧张素1-12ACE?APAPNEPCP等血管紧张素1-4血管紧张素2-7血管紧张素3-7血管紧张素3-4AP等ACE血管紧张素1-5血管紧张素5-8血管紧张素5-7APCPCP血管紧张素A(8肽)脱羧酶Anamandine(7肽)ACE2DPP3经典途径非经典途径最新途径RAS：三条途径AngII及其受体Ang1-7的相反作用Ang1-12相关内容经典RAS途径ACE血管紧张素原AngIAngIIAT1受体肾素AT2受体AT3受体AT4受体AngⅢAngⅣ组织蛋白酶GD-AmpAMPAMPIRAP糜酶(P)RR组织蛋白酶A1.GibbonsGH.AmJHypertens.1998;11(11Pt2):177S-181S2.MüllerDN,LuftFC.ClinJAmSocNephrol.2006;1(2):221-8•血管收缩•醛固酮、钠水潴留•交感神经兴奋心肌肥厚，心室重构血管舒张作用未知调节内皮功能（PAI-1释放等）抗增生凋亡•一项人体研究，纳入48例急性心梗首发，且未接受再灌注治疗患者，在心梗发生后13±5小时检测血小板AT1受体密度，测量左室收缩末容积指数(LVESVI)、左室舒张末期容积指数(LVEDVI)，与射血分数(EF)作为心室重构指标，评估AT1受体密度与心梗后心室重构的关系•研究显示，AT1受体密度与左心室收缩末容积指数(LVESVI)、左室舒张末期容积指数(LVEDVI)呈正比，与射血分数(EF)呈反比AT1受体高表达可作为早期预测左室重构的检测指标AT1受体密度(结合位点/血小板)LVESVI(ml/m2)AT1受体密度(结合位点/血小板)LVEDVI(ml/m2)AT1受体密度(结合位点/血小板)EF(%)MaczewskiM,etal.EurJHeartFail.2006;8(2):173-8AT2受体超表达可抑制心梗后心室重构•与野生型小鼠相比，心脏AT2受体超表达转基因小鼠在心梗后的左室收缩末容积指数更小，故该研究提示AT2-R超表达可抑制心梗后心肌重构•*P＜0.05vs野生型小鼠；†P＜0.05vs基线；‡P＜0.05vs心梗后第1天；#P＜0.05vs心梗后第7天•纳入10只野生型小鼠和12只心脏AT2受体超表达转基因小鼠，采用心脏核磁共振测定基线、心梗后第1、7和28天的心脏指标，评估AT2受体超表达对心梗后心室重构的影响左室收缩末容积指数(μL/g)心梗后2.52.01.51.00.50基线野生型小鼠心脏AT2受体超表达转基因小鼠*†*†‡#*†*第1天第7天第28天††‡YangZ,etal.Circulation.2002;106(1):106-11拮抗AT4受体显著增加动脉厚度•一项动物研究，纳入成年瑞士小鼠，200mg/kg链脲佐菌素(STZ)诱导小鼠糖尿病模型(DM)前，用AngⅣ(1.4mg/kg/d)或生理盐水进行预治疗，造模4周后分为4种治疗组治疗2周：AngⅣ1.4mg/kg/d，AngⅣ1.4mg/kg/d+AT4受体拮抗剂Divalinal(Div)2mg/kg/d，AngⅣ1.4mg/kg/d+AT2拮抗剂PD123319，或PD123319，治疗2周。检测胸主动脉和肠系膜动脉厚度•研究显示，AT4受体拮抗剂抑制AngⅣ对肠系膜动脉厚度的减少作用*P0.05;**P0.01vs对照组;#P0.05;##P0.01vs6周DM组,§P0.05vs6周DM+AngⅣ组30405060708090胸主动脉厚度(μm)**#####厚度(μm)肠系膜动脉051015202530*#####§NasserM,etal.CardiovascDiabetol.2014;13(1):40SiRNA-对照SiRNA-AT4受体AngⅡAngⅣ+----+--+-+--++-+-++-+++激活AT4受体可抑制心肌肥厚和纤维化•一项细胞研究，纳入雄性SD大鼠和新生SD大鼠，运用Langendorff离体心脏灌流建立大鼠心肌缺血再灌注损伤模型，用100nMAngⅡ和0-100nMAngⅣ治疗心脏心肌细胞和纤维细胞后，检测细胞凋亡和损伤；再通过转染SiRNA-AT1和SiRNA-AT4敲除AT1受体和AT4受体，3H-亮氨酸掺入法评估心肌细胞蛋白质合成，3H-胸腺嘧啶脱氧核苷掺入法评估心脏纤维细胞的DNA合成•研究显示，AngⅣ有效抑制AngⅡ导致的心肌细胞蛋白质合成增加和纤维细胞DNA合成增加，敲除AT4受体后，AngⅣ抑制作用消失SiRNA-对照SiRNA-AT4受体AngⅡAngⅣ+----+--+-+--++-+-++-+++3H-亮氨酸结合心脏心肌细胞(cpm/well)05001000150020002500**P0.05vs对照组心肌细胞蛋白合成0500100015002000250030003500*P0.05vs对照组3H-胸腺嘧啶脱氧核苷结合心脏纤维细胞(cpm/well)*纤维细胞DNA合成YangH,etal.Peptides.2011;32(10):2108–15RAS非经典途径非经典途径Ang:血管紧张素;ACE:血管紧张素转化酶;D-Amp:二肽基氨肽酶;AMP:氨肽酶;IRAP:胰岛素调节的氨肽酶NEP:中性内肽酶;PEP:脯氨酰肽链内切酶;PCP:脯氨酸羧基肽酶APA:氨肽酶A;AT:血管紧张素受体(P)RR:(前)肾素受体经典途径Ang-(1-5)Ang-(1-7)Mas受体Ang-(1-9)ACE2ACEACEACE2NEPPEPNEPPEPPCPAng-(2-9)APAACE血管紧张素原AngIAngIIAT1受体肾素AT2受体AT3受体AT4受体AngⅢAngⅣ组织蛋白酶GD-AmpAMPAMPIRAP糜酶(P)RR组织蛋白酶A1.OcaranzaMP,etal.ClinSci(Lond).2014;127(9):549-572.SantosRA,FerreiraAJ,SimõesESilvaAC.ExpPhysiol.2008;93(5):519-27Ang-(1-7)的对抗作用：一个关键的血管保护肽，有重要的超越降压的作用FerrarioCM,TraskAJ,JessupJA.AmJPhysiolHeartCircPhysiol.2005;289(6):H2281-90SNS=交感神经系统对醛固酮无影响血管舒张减弱SNS活性血管加压素内皮素PAI-1/血栓形成血小板聚集产生超氧化物胶原抗增殖心肌再生逆转重构Ang-(1-7)AngIIAng-(1-7)Ang1-7对抗AngII介导的心室重构和心衰ACE2ACE2AngⅡAng1-7Ang1-7心肌梗塞慢性超负荷糖尿病高血压肥大细胞凋亡氧化应激纤维化交感激活心室扩张收缩功能障碍心律失常心衰正常心脏正性肌力作用JiangF,etal.NatRevCardiol.2014;11(7):413-26Ang1-7在心脏的缓慢产生可减轻高血压引发的心肌重构•TGVII-7转基因小鼠(心脏缓慢产生Ang1-7)和野生小鼠，持续注射升压剂量的AngⅡ19天或不进行任何处理。测定小鼠的血压，心肌细胞横截面积，心肌肥大和胶原化的各项指标*P0.05,**P0.01,***P0.001050100150200收缩压(mmHg)TGVⅡ-7TGVⅡ-7+AngⅡ对照+AngⅡ*****对照0123心室纤维化比例(%)TGVⅡ-7TGVⅡ-7+AngⅡ对照+AngⅡ***对照050100150200250300TGVⅡ-7TGVⅡ-7+AngⅡ对照+AngⅡ心肌细胞横截面积(μm2)*****对照MercureC,etal.CircRes.2008;103(11):1319-26Ang1-7通过不同途径对抗AngII导致的高血压中枢神经系统(室旁核/延髓头端腹外侧区)阻力血管肾高血压心ACE2ACE2AngⅡAng1-7Ang1-7JiangF,etal.NatRevCardiol.2014;11(7):413-26原发性高血压患者与Ang-(1-7)低表达相关尿中Ang-(1-7)排泄量肾源Ang-(1-7)健康志愿者0.02.55.07.510.012.515.0正常原发性高血压P0.01Ang-(1-7)排泄量(pmol/mmol肌酐)•39名健康志愿者和18名未经治疗的原发性高血压受试者经体格检查和实验室检查后收集了24小时的尿。血管紧张素放射免疫测定法测量尿和血浆中Ang-(1-7)浓度Ang-(1-7)(pmol/mmol肌酐)01020304050血浆尿P0.01FerrarioCM,etal.AmJHypertens.1998;11(2):137-46血管紧张素原1-12RAS最新途径--Ang(1-12)的发现起免疫反应的血管紧张素原-12(fmol/管)血压(mmHg)保留时间(min)时间(min)RAS是血压调节和体液平衡至关重要的部分，对AngⅡ抗体N端肽的生物活性研究中，从小鼠的小肠内的血管紧张素原分离出了一种新的多肽类物质，它由12种氨基酸组成，因此将其命名为Ang(1-12)NagataS,etal.BiochemBiophysResCommun.2006;350(4):1026-31血压变化值(mmHg)对照组0.03mg/kg卡托普利组0.03mg/kgCV-11974200pmol/kg血管紧张素原1-12**3020100给予小鼠静脉注射血管紧张素原1-12出现的血压升高效应可以被ACEI或AT1受体阻滞剂所抑制目的：探讨44例(10名女性)由于心脏瓣膜病、心房颤动或缺血性心脏病接受心脏手术的患者心房心耳中是否可以检测到Ang-(1-12)和糜蛋白酶基因的表达和活性？NagataS,etal.TherAdvCardiovascDis.20