硝酸酯类药物的临床应用

硝酸酯类药物与临床合理应用硝酸酯类药物简史硝酸甘油（GTN）LONGHISTORYANDFOREVERYOUNG1730年FricedrichHorffmann首次描述心绞痛1768年WilliamHeberden命名心绞痛1844年J.Balard合成亚硝酸异戊酯1847年A.Sobreto合成硝酸甘油1859年F.Guthnie硝酸异戊酯心肺复苏1867年LanderBruton(Edingburgh)---LancentJuly27,18671876年AfredNobel炸药专利1879年WilliamMurrell硝酸甘油治疗心绞痛---LancentJuly128,18691955年硝酸甘油油膏剂预防心绞痛发作1981年硝酸甘油皮肤给药系统---一般贴片：药物释放依赖皮肤的吸收能力---贴保宁：贴片本身控制药物的释放缓释系统？硝酸酯类药物简史二硝酸异山梨酯（ISDN）LONGHISTORYANDFOREVERYOUNG1947年瑞典KabiVitrumISDN膏剂与片剂1955年美国IvsCamronIsordil1963年德国SchwarzpharmaIsorket®5mg片剂1968年德国SchwarzpharmaIsorket®20mg片剂1978年德国SchwarzpharmaIsorket®40mg片剂1974年ISDN的长效作用机制阐明硝酸酯类药物简史单硝酸异山梨酯（ISMN）LONGHISTORYANDFOREVERYOUNG1978年Shwarzpharmaelantan®片剂1978年BohringerMannheimISMO®1984年Shwarzpharmaelantan®long50片剂硝酸酯临床实践应用进展1875-解除心绞痛1950-预防心绞痛发作1970-心力衰竭，急性心肌梗塞1980-抑制血小板聚集改善血液粘度心肌缺血代谢受损的正常化1985-分子水平作用机制硝酸酯类药物的作用机制硝酸酯类药物的血管作用•小剂量：容量血管（静脉）扩张，LVEDP•中剂量：传输动脉扩张（心外膜下冠状A）•大剂量：阻力小动脉扩张BP静脉(容量血管)动脉(传输血管)小动脉(阻力血管)基线硝酸酯剂量硝酸酯剂量—效应关系Porseuille’sFormulaQ=r48L(P1-P2)半径1211.1流量11411.46阻力11/1610.73硝酸酯类药物的临床应用指征心肌缺血：稳定性和不稳定性心绞痛、冠脉痉挛、无痛性心肌缺血、AMI充血性心力衰竭：扩张动、静脉血管，降低前、后负荷控制血压：高血压急症、手术期高血压、老年收缩期高血压硝酸酯类药物治疗心肌缺血心脏的血供和氧供心肌的血流量心肌的氧耗量静息心输出量的5%供应心肌静息时心肌耗氧量占总耗氧量的12%冠状动脉储备运动时心肌血流量增加5倍以满足心肌氧耗的需要心肌的氧供和氧耗O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2supplyO2demand心肌缺血治疗中的作用机制降低氧耗量增加供氧硝酸酯类PCI/冠脉搭桥受体阻滞剂溶栓治疗钙拮抗剂冠状动脉扩张剂(硝酸酯类、钙拮抗剂)主动脉内球囊反博心肌缺血治疗中的作用机制降低氧耗量降低前负荷降低后负荷血管阻力冠脉痉挛心脏输出阻力PCP/PAP心室舒张末压心室壁张力冠脉血流心输出量静脉扩张静脉容量血管小动脉扩张外周阻力血管冠状血管扩张冠状血管最佳O2平衡O2消耗O2供PCP=PulmonarycapillarypressurePAP=Pulmonaryarterialpressure增加供氧硝酸酯类药物首先降低心肌耗氧量，然后才是扩张冠状动脉心肌耗氧量降低所带来的益处决不在冠状动脉扩张之下硝酸酯类药物的作用特点硝酸酯释放NO；通过降低氧耗、增加供氧起作用；作用不依赖内皮的完整性；对病变血管的作用更强。循证医学证据ISIS-4、GISSI-3（随机开放）终点：死亡率结果：阴性非双盲研究，影响了结果的对比缺血症状患者不可能作长期安慰剂对照长期预后的临床试验中硝酸酯耐药问题硝酸酯类药物治疗心肌缺血1.缓解症状，提高运动耐量；2.改善心肌缺血（心电图、核素等指标）；3.减少急性冠脉综合征的发生；4.AMI荟萃分析：轻度降低死亡率。缓解症状抗心绞痛、抗缺血急诊室•发作缺血性胸痛时应含服NTG0.4mg，隔5’一次，最多3次。然后决定是否用静脉NTG•静脉NTG的指征：缓解胸痛、控制高血压、改善肺淤血硝酸酯治疗心力衰竭非一线用药硝酸酯治疗心力衰竭的机制1.减少静脉回流，降低前负荷，减轻肺淤血；2.降低动脉阻力，增加心输出量；3.左室容积下降，减轻二尖瓣返流，改善血流动力学；4.改善症状，增强心脏功能，提高运动耐量V-HeFTI（1986年）随机、双盲研究642例慢性心力衰竭患者使用药物：肼苯达嗪+二硝酸异山梨酸酯（H+I）、哌唑嗪、或安慰剂随访2年结果：联合用药物组LVEF显著提高，死亡率下降；哌唑嗪与安慰剂相比病死率无差别循征医学证据V-HeFTⅡ（1991年）随机、双盲研究入选804例慢性心力衰竭患者使用药物：依那普利，肼苯达嗪+二硝酸异山梨酸酯（H+I）随访2.5年结果：依那普利改善生存率优于H+I(病死率18％vs25％)，联合用药物组对提高左室射血分数及运动耐量较前者更好临床事件BiDi安慰剂RRRp所有原因死亡6.2%10.2%43%0.01心衰住院16.4%24.4%33%0.001A-HeFT:美国黑人心衰试验在ACEI/BB/利尿剂/洋地黄治疗的基础上BiDi(硝酸酯＋肼苯哒嗪)vs安慰剂硝酸酯类和阻断剂与利尿剂联合使用可用于治疗合并心绞痛的心力衰竭患者(1B)硝酸酯类药物的临床应用硝酸酯类药物的分类1.硝酸甘油（NG/GTN）2.硝酸异山梨酯（ISDN）3.5-单硝酸异山梨酯（IS-5-MN）4.亚硝酸异戊酯、戊四醇酯（少用）常见硝酸酯制剂的特性硝酸甘油消心痛5－单硝消除半衰期1－3分钟30－40分钟4－5小时口服首过代谢有有无口服生物利用度1％20－30％100％口服血药浓度不稳定不稳定稳定静脉生物利用度100％100％100％活性代谢产物无有无脂溶性大中小个体差异大中小硝酸酯类药物的6种给药途径给药途径剂型药物呼吸道给药吸入剂亚硝酸异戊酯口腔粘膜给药含片、气雾剂硝酸甘油、消心痛皮肤给药贴剂、软膏硝酸甘油、消心痛口服给药片剂、缓释胶囊缓释片硝酸甘油、消心痛、5－单硝冠脉内给药针剂硝酸甘油、消心痛静脉给药针剂硝酸甘油、消心痛脂溶性（相对）首过效应GTN(硝酸甘油）ISDN（消心痛）ISMN5—单硝生物利用度GTN(硝酸甘油）ISDN（消心痛）ISMN5—单硝0%(口服)20-30%(口服)100%(口服)起效时间（常规治疗剂量）GTN(硝酸甘油）ISDN（消心痛）ISMN5—单硝1-3min.舌下/静脉2-5min.静脉10-15min.口服15-30min.口服清除半衰期GTN(硝酸甘油）ISDN（消心痛）ISMN5—单硝2-5min.30-40min.4-5hours达稳态血药浓度时间GTN(硝酸甘油）ISDN（消心痛）ISMN5—单硝10-25min.150min.20hoursIS-5-MN口服剂型欧洲调查:治疗中患者昼夜心绞痛节律变化EuropeanSurveyonCircadianVariationofAnginaPectoris(ESCVA)inTreatedpatientsHerz.2004;229:665-72第1个发作高峰——上午9:00-12:00第2个发作高峰——下午15:00-18:00根据晨醒时间为起点校正后，心绞痛发作时间显示，最高发作次数出现于醒后1小时50%心绞痛发作于醒后6小时内74%患者心绞痛至少具有一项外部触发因素，如运动、愤怒ISMN的血浆浓度(ng/mL)81012141618202224246理想硝酸酯血药浓度曲线缺血规律500400300200100050403020100心肌缺血数血药浓度应与缺血发作规律相对应一天的时间el-2-44理想的口服硝酸酯…..高的生物利用度ISMN口服的生物利用度可以达到100%，而消心痛片剂的生物利用度只有20-30%。快速起效-符合心肌缺血事件的发生规律有效血药浓度维持时间长，方便患者服药.消心痛（ISDN）的半衰期只有30-40分钟，每天需要给药4-6次。而ISMN的半衰期为4-5小时，因此可以发挥长时间的疗效。而且我们还可以利用制剂技术来延长其作用时间。每天提供6-8小时的硝酸酯药物空白期，防止耐药性的产生异乐定缓释部分所能维持的有效浓度为16-18小时IS-5-MN的药代动力学较稳定，血浆浓度较高由于5位亚硝酸集团阻碍肝脏硝酸酯酶作用，形成游离的亚硝酸酯离子速率慢，故毒性较低口服吸收完全，无明显首过效应（5%)，生物利用度高；清除半衰期长异乐定长效50颗粒的横切面及其释放过程释放过程:服药后胶囊壳迅速破裂，释放出小颗粒。速释部分中的ISMN首先释放，在最短的时间内达到有效的血药浓度。而缓释部分缓慢释放，达到每天只需服药一次的效果。称之为分程释放制剂。异乐定长效50是唯一的一个ISMN分程释放制剂。无药核心70%缓释层释放控制膜30%速释层不同ISMN缓释剂型口服后血药浓度020406080100120140010203060mgISMN缓释40mgISMN缓释ng/mLIngendaayetal.,MchMedWschr3,34-6/1987Elantanlong50MIN不同制剂的50mgISMN预测的血药浓度Bonn,AmJCardiol65,12E-14E/19888007006005004003002001000血药浓度(ng/mL)06121824小时100%速释30%速释/70%缓释100%缓释异乐定长效50比5-单硝普通制剂更符合心绞痛发作规律的需求血药浓度ofISMN(ng/mL)81012141618202224246EL50的血药浓度心肌缺血事件的发生率500400300200100050403020100缺血事件的发生次数TimeofthedayISMN20b.i.d血药浓度IR/SR与传统剂型的比较两者均有很好的生物利用度，无首过效应；与缓释剂比较，两者起效都非常快；IR/SR可以更有效地防止耐药性；IR/SR更好地改善患者的生活质量；IR/SR抗心绞痛效果明显优于ISMN/ISDN传统剂型；食物对IR/SR的影响也比较小荷兰单硝酸异山梨醇酯生活质量研究(DutchMononitrateQualityofLifeStudy)一日一次口服异乐定长效50：•改善NYHA心绞痛分级•明显改善生活质量参数•13个月无耐药性产生•终止治疗无反跳现象循征医学证据ISMN的静脉剂型对静脉硝酸酯的特殊要求迅速起效并达到稳态以便于临床调整剂量不易引起心动过速以避免心肌氧耗的增加不易引起低血压半衰期较短方便治疗方案的调整与其它治疗药物（如肝素）不易发生相互作用ISDNI.V.与ISMNI.V.ISDNISMN清除半衰期30分钟4-5小时连续注射时很快很长(4-5)有效血药浓度弹丸式注射不需要如果要快速起效，需要的必要性根据患者情况十分容易因为反应慢，调整不容易调整剂量5-单硝酸口服制剂同静脉制剂起效时间的比较2468101214162001005020Concentration(ngml-l)Time(h)InfusionoralinfusionT.TAYLORetal.Biopharmaceutics&DrugDispositionVOL.2,255-263(1981)ISMN静脉滴注(4mg/h)起效时间落后于口服(10mg)50020010050201004812162024285R.M.Majoretal.ClinPharmacol.Ther.May1984,35(5):653N=12infusionoralISM