利用微流控装置合成单分散胶壳和功能型微凝胶

利用微流控装置合成单分散胶壳和功能型微凝胶微凝胶是由化学交联的三维聚合物网状结构组成的胶状凝胶颗粒；这些网状物能够在外界刺激下通过排出或吸收大量的水而剧烈的收缩或膨胀。尺寸上的巨大改变是可以实现的，例如通过改变pH，温度，或者介质的离子强度以及使用外加电场或磁场等。正是由于这些响应才使得微凝胶有利的应用在药物运输，生物传感器，诊断学，生物分离以及光学仪器。为了能够更加扩大它的使用范围，在制备配合有预制成的功能性材料来提供附加有利性质的微凝胶还有待努力。这些预制的材料从分子到微粒通常都是配合有通过特定相互影响产生的凝胶基质。这些产物微凝胶和原始的交联聚合物网状物相比在对外界刺激的物理响应通常都呈现急剧减小的趋势；这对于依靠对外界刺激灵敏性来实现特定应用的微凝胶来说是个很令人讨厌的副作用。除了功能性，微凝胶的整体尺寸分布也是很重要的。提供均匀分布的微凝胶在配方应用以及包覆与吸附的释放动力学控制中都是至关重要的。从性能和实用性的立场，这里仍需要一些方法去生成无论配合有增加辅助功能的材料都保持对外界刺激高度灵敏性的单分散微凝胶。这里我们介绍一种简单灵活的方法利用毛细管微流控技术来合成新的单分散悬浮液微凝胶材料。这项技术能确保我们生成和精确控制微凝胶颗粒的尺寸而不需要牺牲他们对于外界刺激的物理响应的微凝胶产物。我们生成了两种新型微凝胶结构：在实际配合有预制凝胶颗粒后人保持他们对外界刺激完整灵敏度的球形微凝胶壳和微凝胶颗粒。微凝胶壳的整体尺寸和厚度可以通过温度进行调节。我们只用一步就可以生成球形微凝胶颗粒，它能使我们自由的将功能性材料合并入聚合网状物。我们用量子点，磁性纳米颗粒和聚合物微粒作为能添加到原始微凝胶提供特定化学，物理及力学性质的材料模板。为了合成微凝胶颗粒，我们构建了一套毛细管微流控装置来生成前微凝胶液滴，随后通过氧化还原反应原地合成为微凝胶。这套毛细管微流控装置由三根分开的毛细管组成。两根内部圆柱形管子作为注射管和收集管且是同轴对齐的，如插图一中的A图所示。这些圆锥形毛细管是通过轴向加热和拉伸圆柱型毛细管制成的。在两个末端附近区域，外部流体将中间和内部流体聚集起来形成流体螺纹然后在流体不稳定性的作用下破裂成液滴，如一图中A所示。我们通常用黏度ηOF=125mPas的硅油作为外部或者连续相流体。中间流体是包含有N-异丙基丙烯酰胺（15.5%w/v），交联剂（N,N'-亚甲基双丙烯酰胺，双丙烯酰胺，1.5%w/v），反应加速剂（N,N,N,N’-四甲基乙二胺，2vol%），两种共聚单体2-(甲基丙烯酰氧)乙基三甲基氯化铵(METAC,2vol%)和丙烯胺(1vol%)的水单体溶液。METAC被加进来提高聚N-异丙基丙烯酰胺圈到小球体的转变温度，因此促进了它在室温下的均相聚合。丙烯胺为网状物增添胺类基团，接着在形成微凝胶颗粒之后用燃料标记。胶质网状物的化学式如一图B所示。内部流体是包含引发剂（过硫酸铵，APS,3%w/v）。我们将中间和内部流体的密度都匹配在将近1.05gmL-1以确保这两种流体在内部良好的混合，同时防止悬浮液材料的乳油化和沉降。前微凝胶液滴形成以后，中间和内部流体的均匀混合需要将近90ms，然后交联反应就被引发了；液滴的完整交联在室温下需要10s。由于聚合的速度，当它们从收集管中流下来时不需要表面活性剂来防止前微凝胶液滴的结合。通过调节三种流体的流速，我们能够以102到103速率生产微凝胶颗粒，这些是通过高速成像测量的。我们收集完凝胶颗粒以后，将他们用大量的异丙醇清洗来去掉硅油，然后转移到去离子水中。由于微凝胶在水中将近透明，我们用荧光异氰酸盐与凝胶网状物中的胺组官能团反应以便更好的观察它们并同时探究网状物自己的均匀性。产物微凝胶的明场和荧光图像如图一中的C,D所示。颗粒均匀的荧光强度证实了它们是均匀的。Figure1.A)前微凝胶液滴在毛细管微流控装置中的形成。插图显示了设备的几何结构。内部流体被注射入注射管处末端的内部直径约为20μm。收集管的内部直径差不多为200μm。外部流体未硅油（DC#550，密度=1.06gmL-1）.中间流体是包含有N-异丙基丙烯酰胺，双丙烯酰胺，2-(甲基丙烯酰氧)乙基三甲基氯化铵，丙烯胺和N,N,N,N’-四甲基乙二胺的水相溶液.内部流体是过硫酸铵溶液。水相的浓度通过混合甘油（10vol%）重水（22vol%）调节到1.05gmL-1。B）聚2-(甲基丙烯酰氧)乙基三甲基氯化铵凝胶网状结构的分子式。C）水中聚2-(甲基丙烯酰氧)乙基三甲基氯化铵的明场显微图像。D）用异硫氰酸荧光素标记的聚2-(甲基丙烯酰氧)乙基三甲基氯化铵荧光图像。为了更好的控制微凝胶的尺寸和成分，我们仔细观察了前微凝胶液滴形成的物理机制。前微凝胶液滴在入口下游将近一个管径处得收集管中形成。当形成的液滴接近管的入口处时，液滴的尺寸是通过内部和中部结合流体与外部流体的流速比率控制的，这是有公式一给出的，Qsum是内部和外部流体流量的总和，Qsum/Qof=πR2thread/(πR2orifice-πR2thread)(1)Rthread是破裂成液滴的流体螺纹半径，Rorifice是液滴形成处的收集管半径。这个方程对于平推流是有根据的，它给予了收集管入口处液滴形成一个很合理的假定。实验测量的不同螺纹和相应螺纹产生的液滴直径分别在图二中用开放和封闭的符号表示。通过求解方程（1）中Rthread/Rorifice然后将其绘制为Qsum/Qof的函数，我们能定量的预测出实验测量值，如图二中的虚线所示。当一个流体螺纹断裂时，产物液滴的直径与罗文的直径和黏度是成比例的。对于粘度比ηMF/ηOF≈0.1,液滴的直径将近是螺纹直径的两倍。我们忽略了内部流体在黏度减小上的影响是因为它在液滴内部的体积分数很小。通过将螺纹直径乘以两个因素，我们再次看到了模型和数据之间的吻合性。这些简单的物理参数强调了这种方法在制备不同尺寸而不失去悬浮液单分散性中的通用性；尺寸上的标准偏差通常小于2.5%。我们微流控方法的另一个优点是不同的输入流保持分开一直到液滴形成时。由于三种流体的流速决定了螺纹的尺寸，最终液滴的尺寸，我们可以几乎的配合上任何材料而不改变流入内部或者中间流体的中间流体黏度，我们还是可以很准确的预测Rdrop。利用这些优点，我们合成了一系列悬浮在水中包含有一个水核的新型球形凝胶壳，如图三A所示。我们是通过起始利用与水相中间流体互不相溶夫人油作为内部流体来合成这种结构的；这些液滴交错断裂产生每个水预微凝胶液滴都包含有一个油滴的均一双乳胶。在这种情况下，引发剂位于中间流体而加速剂溶解在内部油相中。一旦形成双乳液液滴，加速剂从内部油滴扩散到周围水单体溶液层，启动了聚合反应。收集了微凝胶壳颗粒以后，我们通过用过量异丙醇清洗来萃取出油相，最后将其转入到去离子水中。微凝胶壳的外径和厚度可以在液滴形成过程中通过改变相关流体流速来调控。一旦这些新型微凝胶壳形成，我们可以通过测量由于温度变化而导致的内外半径的改变来探索它们的温度灵敏性，如图三B所示。两个半径都随着温度升高而减小并且在反复冷却加热样品后没有任何滞后现象。然而，当核在约50℃时达到最小体积时，壳的总体积仍在减小。通过图三C所示以核的体积占总颗粒体积的比率绘图我们将更加容易的观察到这一现象；在接近50℃是这个比率急剧增加预示着在这个温度以上壳自己收缩而核的体积保持不变。我们相信随着温度升高微凝胶壳变得更加疏水和致密，从而降低了水分子的渗透性，最终制约了核的体积可以改变的程度。Figure3A)用异硫氰酸荧光素标记前微凝胶双乳液制备的只包含有一个硅油滴微凝胶壳的荧光显微图像。胶质颗粒和荧光染料的浓度在微流控过程之前针对前微凝胶体积确定的。B)整体核壳聚（异丙基丙烯醯胺）微凝胶的体积变化（●）和内部间隙体积变化（○）。C）内部孔隙体积由于温度变化在整体微凝胶体积中所占的比例。核壳微凝胶是在以下条件下制备的：QIF=100μLh-1，QMF=300μLh-1,QOF=2000μLh-1.所有的膨胀测量都是在水中进行。这种微流控方法的多样性也确保了包含有为微米或纳米颗粒的微凝胶颗粒的合成。我们证明了可以制备含有聚苯乙烯颗粒，量子点，磁性纳米粒子的单分散聚N-异丙基丙烯酰胺。这些杂交微凝胶的图像如图四A-C所示。这种方法的牢固性允许工程微凝胶和原始凝胶相比可以利用他们网状结构进行封装或固定胶体材料，因此实际的锁定在这些颗粒中并且给予它们独一无二的性质。不像其他方法产生的微凝胶对刺激不敏感，这些复合的微凝胶不管基质中配合有什么材料都展现出和原始微凝胶一样对温度改变的物理响应（图四D）。我们将其归因于这些添加的材料都是物理的被困在凝胶网状结构上而不是通过特异性相互影响化学性的交联在上面。此外，这些胶质颗粒的表面都被聚氧乙烯链或者胺类基团化学处理过以防止相互作用。正如预期的那样对任何聚（异丙基丙烯醯胺）凝胶，体积随着温度升高而减小；然而，转变温度，50℃左右，比大多数通常转变温度在32℃的普通聚（异丙基丙烯醯胺）凝胶要高。这种改变是由于聚合物网状结构中带电共单体存在对于整体渗透压的贡献，最终不断改换系统转变到更高的温度。我们也同样注意到由于胶质颗粒比凝胶网络的网目尺寸大，胶质颗粒即使很低温度微凝胶膨胀时仍然无法逃逸出来。在我们的微凝胶中网状结构的网目尺寸由交联剂的浓度（≈7.5%w/v）决定。Figure4.A）包含有容量百分数接近0.22%的1微米直径荧光聚苯乙烯颗粒的微凝胶的荧光显微图像。这些颗粒上都覆盖有氨基官能团。B）包含有2微米容量百分数在10%的19纳米量子点微凝胶荧光显微图像，这些量子点的表面都被聚乙二醇覆盖着。C）含有容量分数在0.25%附近的10纳米磁性粒子微凝胶明场显微镜图像，这些颗粒通过阳离子表面活性剂固定的。D）聚（异丙基丙烯醯胺）微凝胶的体积转变（■）含有量子点的聚（异丙基丙烯醯胺）微凝胶的体积转变（●）含有磁性纳米粒子的聚（异丙基丙烯醯胺）微凝胶的体积转变（▲）含有聚苯乙烯颗粒的聚（异丙基丙烯醯胺）微凝胶的体积转变（▼）。微凝胶是在以下流速条件下制备的：QIF=200μLh-1，QMF=200μLh-1，QOF=2000μLh-1。所有膨胀的测量都是在水中进行的。总之，我们展示了微流控能制备出可以在凝胶网络很自然的添加多种多样的材料或者核壳形态的单分散温度敏感微凝胶。此外，这种方法允许控制尺寸在10-1000μm之间的凝胶颗粒的合成而不需要牺牲样品的单分散性。这种核壳微凝胶在温度改变时展示出了独一无二的体积转变行为。这种特定的行为在潜在的运输应用中有着重要作用让不稳定的生物材料，例如药物和生物大分子能够利用他们对温度独一无二的物理行为储存在这些微凝胶稳定的水核里然后可控的运输。这些特点突出了我们微流控方法在制备更多符合微凝胶颗粒中的坚固性和广泛性，这可能是用来开发药物运输，人工肌肉和癌症治疗应用中新型生物材料很好的方法。