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非结核分枝杆菌病诊断与处理上海市肺科医院肖和平WhatistheDiseaseofNTM?ItcausedbyNontuberculousMycobacteria.Theyareacid-fastbutdifferentfromtuberculousMycobacteriacomplex（includingM.tuberculous,M.bovis,M.africanum,M.microti）andM.leprae.发达国家NTM病流行日渐突出日本PNTM/PTB住院比率的演变00.511.522.533.541234567891011121971～1982比率0.823.52133.115.2日本NTM和PTB疫情变化PTBNTM1971年1997年患病率（1/10万）HIV/AIDS的流行使NTM疫情加剧NTMsofHIVPositiveinUSAMAC95%StatusofEpidemiologyOtherNTMs5%StatusofEpidemiology01020304050ZhejngHainanFujianGuangdongGuangxiJiangxiSichuanLiaoninGansuGuizhouHunanHubeiShanxiShandongNeimengguYunnanQinghaiHebeiXinjiangHenanShanxiJilinNingxiaJiangsuBeijingHeilongjiangTibetTheInfectionRatsofNTMfromDifferentAreas(China1990)2000年11.1%院内感染1979年4.2%1990年4.9%ClassificationofNTMByBergy’sManualofSystematicBacteriology·Rapidgrowers·SlowgrowersWayne分类法（1982年）特点：以NTM对人和动物的致病性以及生物学特征作为分类的基础。I.鸟-胞内分枝杆菌复合群：鸟-胞内、瘰疬、副结核等II.戈登分枝杆菌复合群：戈登、亚洲、苏尔加等III.堪萨斯分枝杆菌复合群：堪萨斯、胃等IV.地分枝杆菌复合群：地、不产色、次要等V.偶然分枝杆菌复合群：偶然等根据上述特点，称之为NTM复合菌群分类法。数值分类技术—语义学分析国际分枝杆菌分类学工作组(IWGMT)根据培养和生化得到的试验结果，在数值分类技术的基础上，对分枝杆菌进行了新的研究—语义学分析，使用核糖体RNA(16sRNA)构建NTM树状谱，菌种关系一目了然。研究结果表明，在表型、化学分类组和语义分析鉴定的分枝杆菌组间有很好的一致性。临床分类法按NTM引起人疾病的临床类型分类；部位命名，有条件再加菌种名。附：临床X线分型（有待进一步探讨）I型：初染原发型（纤维型和胸膜肥厚型）II型：胸膜下空洞型（薄壁空洞型和厚壁空洞型）III型：肺野病变型（空洞型、浸润型、纤维型、结节型和支气管囊肿型）IV型：支气管胸膜瘘型Runyon分类（1959年）特点：根据细菌的生物学特征区分。☆与生长速度有关：生长缓慢型和快速生长型☆突出色素形成与否及形成的条件：光产色、暗产色和不产色☆以上述二点作为主要条件共分为I、II、III、IV群。StatusofEpidemiologyTheDetectableRatesofNTMin681CasesofSputumPositiveM.phleiM.scrofulaceumM.fortuitumM.intracellulareM.flavescensM.kansassiM.nonclassified60.8840.5930.4430.4430.4420.2960.88〖定义〗1、非结核分枝杆菌（NTM)：指结核分枝杆菌复合群和麻风分枝杆菌以外的其它分枝杆菌。2、非结核分枝杆菌感染（infectionofnon-tuberculousmycobecterium）：感染了NTM，但未发病。3、非结核分枝杆菌病（diseaseofnon-tuberculousmycobecterium）：感染了NTM，并引起相关组织、脏器的病变。〖NTM的生态环境与传播〗•是腐物寄生菌，存在于自然环境中•尚未证实NTM可以通过人进行传播•可通过动物传播给人•医院供水及饮水系统可能是院内感染的主要来源之一现在普遍被接受的观点是★人可从环境中感染NTM而患病★水和土壤是重要的传播途径〖菌种致病性〗1、肺部病变主菌种：MAC，堪萨斯，脓肿，蟾。次菌种：猿，苏加，玛尔摩，偶然，龟。2、淋巴结炎症主菌种：MAC，瘰疬。次菌种：偶然，龟，脓肿，堪萨斯。3、皮肤病变主菌种：海，偶然，龟，脓肿，溃疡。次菌种：MAC，堪萨斯，土地，耻垢，嗜血。5、其它海分枝杆菌、偶然分枝杆菌和龟分枝杆菌还趋向侵犯医源性创伤部位，在院内感染中占有一席之地。4、播散性病变主菌种：MAC，堪萨斯，龟，脓肿，嗜血。次菌种：偶然，蟾蜍。〖病理改变〗大体标本：干酪少和空洞特点发生部位：健康组织/原有病变组织病理组织所见：以淋巴细胞、巨噬细胞浸润和干酪样坏死为主的渗出性反应以类上皮细胞、郎汉斯巨细胞性肉芽肿形成为主的增殖性反应以浸润细胞消退伴有肉芽细胞的萎缩、胶原纤维增生为主的硬化性反应临床表现具有与结核病相似的全身中毒症状和局部损害表现Community-AcquiredTheClinicalCharacters•Ageofdiseasebeingold•Courseofdiseasebeinglong•MostofthembeingtypeⅢandtypeⅣ•Theirsymptombeingnotsoserious•anddisassociatedwithx-rayshow•Highfrequencyofcavegenesis•Highincidenceofpleura-in-trouble•HighincidenceofdrugresistanceCommunity-AcquiredTheCompositionof109CasesofNTMPulmonaryDisease16.5110.9210.9254.5922.110.9225.6929.36KansassiMarinumSimiaeScrofuleceumMACTerraeChelonaeFortuitumHospital-AcquiredInfectionofM.ChelonaeafterOperation22171292139291680200400600ObstetricsPediatryTotalOperationnum.Infectionnum.57.53%40.85%62.90%Hospital-AcquiredThemainexhibitionofthatpost-surgeryinfectionwere:abscessorsinustuberculousgranulomaepitheliumoidhyperplasiasoakageofperipherallymphocytepartlywithcaseousnecrosiscouldn’tbecuredinashorttime非结核分枝杆菌肺病临床表现类似肺结核胸片：炎性病灶及单发或多发薄壁空洞纤维硬结灶、结核瘤状及胸膜渗出相对少见病变多累及上叶肺尖和前段可无症状或仅有咯血非结核分枝杆菌淋巴结炎儿童多见部位：主要累及颈淋巴结耳部、腹股沟、腋下淋巴结也可受累特点：单侧、无痛性、窦道形成非结核分枝杆菌皮肤病偶然、龟分枝杆菌：局部脓肿海分枝杆菌：游泳池肉芽肿、类孢子丝菌病溃疡分枝杆菌：溃疡堪萨斯、苏加、嗜血分枝杆菌：皮肤播散性和多中心结节病灶非结核分枝杆菌骨病⊙堪萨斯、MAC：滑膜、滑囊、腱鞘、关节、手深部、腰椎感染和骨髓炎⊙土地分枝杆菌：滑膜炎和骨髓炎⊙次要分枝杆菌：化脓性关节炎⊙偶然、龟分枝杆菌：牙感染播散型非结核分枝杆菌病：播散性骨疾病、肝病、心内膜炎、心包炎及脑膜炎等其他：MAC：泌尿生殖系感染偶然分枝杆菌：眼部感染等诊断非结核分枝杆菌感染同时具备以下两项条件者可诊断为非结核分枝杆菌感染：非结核分枝杆菌皮试阳性缺乏组织、器官受到非结核分枝杆菌侵犯的依据非结核分枝杆菌病可疑者重点是那些经正规抗结核治疗无效的结核病人。痰中发现抗酸杆菌而临床表现与肺结核不相符者；痰涂片荧光染色发现形体异常的分枝杆菌；标本分枝杆菌培养阳性，但其菌落状态和生长情况与结核分枝杆菌复合群有异；初治病人首次分离出的分枝杆菌对抗结核药物耐药；经支气管卫生净化处理后痰分枝杆菌不能阴转者；接受正规抗结核治疗无效而反复排菌者；有免疫缺陷，并已除外肺结核的肺疾患者；医源性或非医源性软组织损伤或外科术后伤口长期不愈者。具备以上条件之一，即为非结核分枝杆菌病可疑者。非结核分枝杆菌肺病•NTM病•前题：排除其它肺部疾病•无污染标本培养+涂片：痰液，支气管灌洗液，组织标本组织学检查：经皮肺活检，TBLB判断指标：细菌学检查：肺外非结核分枝杆菌病•病变部位组织NTM培养阳性•NTM的组织病理学改变无论NTM肺病，还是肺外NTM病，均需进行NTM菌种鉴定。治疗现状主要沿用抗结核药物，但效果不佳。☆NTM细胞表面的高疏水性及细胞壁通透屏障：——是其广谱耐药的生理基础——是有效化疗的障碍我国NTM耐药现状INHRFPSMEMBPASTB1单一耐药95.5%INH+RFP83.7%同时耐药Community-AcquiredTheSituationofResistancetoAntituberculosisDrugs97.510010066.790020406080100RUNYON-IRUNYON-IIRUNYON-IIIRUNYON-IVAVERAGECommunity-Acquired32%5%5%5%33%10%10%HRESPKPTHFrequencyofDrugResistancetoSevenAntituberculosisDrugsRUNYON-I40%20%0%20%20%0%0%HRESPKPTHRUNYON-II20%13%13%16%19%7%12%HRESPKPTHRUNYON-III17%13%13%15%16%11%15%HRESPKPTHRUNYON-IV18%13%13%15%17%10%14%HRESPKPTHTotalCommunity-AcquiredThedistributionofdrugresistance0102030405060701234567NumberofDrugsRUNYON-IRUNYON-IIRUNYON-IIIRUNYON-IVAVERAGECommunity-AcquiredTheEffectsofTreatmentofNTMPulmonaryDiseases954029.2250102030405060708090100RUNYON-IRUNYON-IIRUNYON-IIIRUNYON-IVNegativerate(%)药物治疗原则-1疏水衍生物：利福布汀（Rifabutin,RFB）等破坏细胞壁：如乙胺丁醇(EMB)克服细胞壁通过障碍：如将抗结核药物加入脂质体多种机制不同的药物联用：如EMB、链霉素（SM）、利福平（RFP）、环丙沙星（CIP）等联用药物治疗原则-2避免单一用药长疗程药物治疗原则-3新药物介绍利福类：RFB、利福喷汀(Rifapentin,RPE)、苯恶嗪利福霉素1648(KRM~1648)氟喹诺酮类（FQ）：环丙沙星（CIP）、氧氟沙星（OFLX）、左氟沙星(Levofloxacin,LVFX)、司氟沙星(Sparfloxacin,SPFX)、莫西沙星（MXFX）新大环内脂类：甲红霉素（Clarithromycin,CTM）罗红霉素（Rothromycin,RTM）阿奇霉素(Azithromycin,ATM)头霉素类：头孢西丁(Cefoxitin,CXT)头孢美唑(Cefmetazon,CMZ)碳青霉烯类：亚胺培南(Imipenem,