国际注册中CTD申报经验分享-简洁 (1)

国际注册中CTD申报经验分享主讲人：李丛菊CTD格式历史2000年11月，ICHCTD的指导原则修订完毕并被EU，US采纳2003年7月，CTD格式在JP，EU实施国际注册中CTD申报经验分享原料药DMF部分国内外原料药注册的主要区别国外：API不存在上市批准初次被制剂用户引用DMF会被官方审阅有新的制剂上市申请或变更申请，DMF则可能被再次审阅要求持续更新必须保证DMF的质量符合当前官方的要求中国：有上市批准只在API生产厂家申请药证时审阅一次，发原料药的批件3.2.S.1基本性质3.2.S.1.1药品名称国外官方药典（USP，EP，BP，JP等）可加公司内部别名，简称3.2.S.2物化性质国外：关注颗粒度以及颗粒度的方法验证3.2.S.2生产信息3.2.S.2.1生产商美国：有US代理的详细信息国外：生产厂家的GMP声明3.2.S.2.2生产工艺和过程控制工艺流程图按合成步骤提供工艺流程图，标明投料的步骤，反应类型（环合反应），操作步骤（如：个过滤，干燥）关键工艺参数，每一步的收率起始原料，中间体的涉及的分子式，分子量起始原料：ABC，一步反应到粗品遇到的问题：反应步骤太短，需要提供精磺胺按生产的详细资料，证明工艺，质量可行。工艺描述按工艺流程来描述工艺操作包括工艺控制的详细资料各反应物料的投料量及各步收率范围明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的控制指标和方法提供了主要反应釜、干燥、粉碎设备的材质。国内：三废处理信息返工、重加工、回收（溶剂、母液）返工步骤和溶剂的回收使用在国外申报资料有描述3.2.S.2生产信息3.2.S.2.3物料控制起始原料的选择国外有指导性文件选择依据商业化可供（药用与非药用）起始原料到API有2—3步的合成合理的质量标准结构复杂性质量研究提供生产工艺详细流程提供杂质状况提供质量标准以及制定依据提供关键项目的方法学验证资料高级中间体作为起始原料美国DMF和欧洲ASMF程序：接受高级中间体另交DMF作为APIDMF的补充欧洲CEP程序：EDQM认为API生产厂家药掌握自起始原料API的合成工艺详细信息，包括合成方法，中间控制。中国现在没有详细的起始原料选择的指导原则TSE、BSE声明：国外申报要求3.2.S.2.4生产信息3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制国外特别注重关键操作参数的制定。要提供制定的依据。阐明超出范围造成的结果。强调工艺的过程监控3.2.S.2.5工艺验证和评价欧洲和中国：工艺验证的综述（表格形式）美国：只需提供工艺验证的声明。所有与工艺验证相关资料可在现场检查时提供3.2.S.2.6生产信息3.2.S.2.6生产工艺的开发国外申报：自合成最初的稳定性样品开始到申报是的工艺变更，工艺小试研发的信息不必收入至资料。（中试开始）中国：提供工艺路线的选择依据，从研发开始（包括文献依据和/或理论依据）3.2.S.33.2.S.3.1结构和理化性质国外特别关注晶型：生产工艺的重复性，能否稳定的生产出目的晶型目的晶型的稳定性，在在稳定性过程中是否有转晶现象发生不同的晶型溶解度是否有差异3.2.S.3.2杂质杂质分类在产品中确定存在，收入至质量标准中的杂质已知结构但未收入至质量标准中的杂质遗传毒性物质：欧洲申报特有，美国也逐渐重视。3.2.S.4原料药的质量控制3.2.S.4.1质量标准国外：现行标准的描述检测项目可接受标准检测方法（GC，HPLC，KF，滴定等等）3.2.S.4.2分析方法国外：提供质量标准中各项目的具体检测方法。3.2.S.4原料药的质量标准3.2.S4.3分析方法的验证内容有差异美国：表格形式的验证结果，验证报告收入及3.2.R中欧洲：验证的具体步骤和结果，包括典型图谱中国：表格形式的验证结果，验证的数据和图谱。3.2.S4.4批检验报告国外：除批检验报告外，还需提供各个批次检测结果的数据汇报3.2.S.5对照品官方标准信息自制产品工作对照品批号，生产日期，来源，包装方式，鉴别（IR），标定方法，标定的数据，标定含量自制杂质对照品批号，生产日期，来源，包装方式，结构确认（IR，NMR，Mass），标定方法，标定数据汇总，标定含量用于残留溶剂测定的溶剂来源3.2.S.6包装材料及容器包材的组成，选择依据这些信息是国内外相同的国外内包装的鉴别供应商的报告单供应商提供的符合EP/USP的声明包材内控标准国内：包材类型、来源及相关证明文件3.2.S.7稳定性试验3.2.S.7稳定性总结稳定性研究的样品情况、考察条件、考察指标和考察结果国外：API大多用的是复验期国内：直接定的有效期。3.2.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案国外：承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察，并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察，如有异常情况应及时通知管理当局。提供后续的稳定性研究方案。3.2.S.7.3稳定性数据汇总稳定性研究结果（表格形式）国内：提供稳定性研究中的相关图谱国外：其他的支持性数据研发放大批次的稳定性数据不同工艺的稳定性数据缺陷信起始原料的选择工艺的长短杂质研究，特别是起始原料的杂质在工艺中的演化以及控制晶型产品晶型的确定方法学验证资料晶型的稳定性工艺的稳定性贮存期内的稳定性杂质遗传毒性杂质杂质在工艺中的演化和控制国际注册中CTD申报经验分享制剂部分剂型及产品组成产品的外观描述说明具体的剂型，并以表格的方式列出单位计量产品的处方组成，列明各成分在处方中的作用，执行的标准如有过量加入的情况需给予说明GRAS（generallyrecognizedassafeInactiveIngredientGuide（IIG）对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出水也是一个溶剂仿制药申报建议加入与原研药的处方中辅料的对比3.2.P.1组分标准作用Amt/Tablet（mg）%（w/w）APIUSP活性成分100.0025.00%单水乳糖NF填充剂100.0025.00%微晶纤维素NF填充剂100.0025.00%羧甲淀粉钠NF崩解剂60.0015.00%聚维酮K30NF粘合剂30.007.50%纯化水*USP溶剂*（300）—胶态二氧化硅NF助流剂3.000.75%硬脂酸镁NF润滑剂7.001.75%合计400.001003.2.p.1剂型及产品组成组分每片含量IIG限度单水乳糖100.00mg889.42mg微晶纤维素100.00mg1385.3mg羧甲淀粉钠100.00mg876mg聚维酮K3060.00mg75mg胶态二氧化硅3.00mg99mg硬脂酸镁7.00mg400.748mg3.2.p.1RLD原研药仿制药乳糖单水乳糖淀粉微晶纤维素羧甲淀粉钠羧甲淀粉钠聚维酮聚维酮K30胶态二氧化硅胶态二氧化硅硬脂酸镁硬脂酸镁3.2.P.2产品开发为整个ANDA（AbbreviatedNewDrugApplications）中最重要的章节之一与剂型选择、处方筛选、工艺优化、包装系统选择等有关的研发信息讨论对产品工艺的重复性、质量、稳定性的有影响的关键工艺参数。支持性数据3.2.P.2产品开发3.2.P.2.1处方组成3.2.P.2.1.1原料药溶解性选择非水的清洗溶剂晶型对溶出的影响稳定性API的稳定性对工艺和处方的影响PSD对溶出的影响3.2.P.2产品开发3.2.P.2.1处方组成3.2.P.2.1.2辅料API和辅料的适用性组别组成部分API：辅料试验条件s0API对比组60℃/92.5%RH4500LXillumination1API+单水乳糖1:92API+微晶纤维素1:93API+羧甲淀粉钠1:94API+聚维酮1:95API+硬脂酸镁1:1测定方法：有关物质3.2.P.2产品开发3.2.P.2.2制剂研究3.2.P.2.2.1处方开发过程例：对于速释片需达到的特性有片子的特性Acceptabletablecharacteristics与原研药溶出曲线一致comparabledissolutionprofilestotheRLDproduct与原研药的生物利用度一致每个药片中活性物质的含量与标识的量一致Meetingthelableclaimofactiveingredientineachtable稳定性Stability纯度Purity3.2.P.2.2制剂研究例：对于速释片需要达到的质量特性有片剂中活性物质的含量含量的均匀性崩解时限崩碎度硬度降解物质限度包装系统的有效性3.2.P.2.2制剂研究为达到既定的片剂特性对原研片进行研究原研片的说明书原研片的溶出曲线不同的方法（桨法、篮法）不同的转速不同的溶出介质水，0.1N盐酸，PH4.5醋酸缓冲液，PH6.8缓冲液原研药片的降解物质原研药片的稳定性3.2P.2.2制剂研究对处方进行筛选合适的辅料组成合适的API颗粒度合适的工艺3.2.P.2.2制剂研究3.2.P.2.2.2过量投料应说明并分析过量投料的必要性和合理性3.2.P.2.3生产工艺的开发生产工艺的选择和优化过程列出生产的操作单元例：湿法制粒产品典型的单元操作备料、预混、湿法制粒和烘干、过筛、总混、压片、包装时间段：自小试、中试、申报批次以来的变更工艺优化需考虑的因素湿法制粒的用水量—片剂含水量湿法制刮刀的转速总混的时间压片的压力工艺优化对片剂特性的影响硬度脆碎度混合的均匀性溶出3.2.P.2.4包装材料/容器合适性保护性Protection避光、防水相容性Compatibility稳定性试验结果安全性Safety符合21CFR174.186“与食品直接接触”的包装的要求性能Performance瓶子的密封性防止儿童打开3.2.P.2.5微生物属性符合USP要求非无菌类片剂TAMCNMT1000CFU/gramTYMCNMT100CFU/gram大肠杆菌不得检出是否需将微生物限度要求收入至常规检测中放行产品中的微生物限度情况在稳定性过程中，微生物是否有滋生现象3.2.P.2.6相容性冻干类制剂：稀释剂对产品的影响滴眼液：在使用过程中，是否有活性物质沉淀析出，活性物质的稳定性等3.2.P.3生产3.2.P.3.1生产商各个场地的地址以及功能原材料、辅料、包装材料的检测和放行场地包括合同实验室片剂的生产场地片剂的检测和放行场地包装和贴标场地稳定性试验场地各个场地的GMP声明3.2.P.3.2批处方申报批次VS商业化批次组分标准批处方/申报批批处方/商业化%（w/w）APIUSP25kg100kg28.57单水乳糖NF25kg100kg14029微晶纤维素NF25kg100kg45.14羧甲淀粉钠NF15kg60kg7.14聚维酮K30NF7.5kg30kg3.57纯化水USP75kg(300kg)----胶态二氧化硅NF0.75kg3.00kg0.29硬脂酸镁NF1.75kg7.00kg1.00合计----100.00kg400.00kg100.00%3.2.P.3.3生产工艺和工艺控制分操作单元作工艺描述操作，所用的设备，工艺参数工艺流程图包括在何处引入辅料关键工艺步骤，过程控制及其可接受限度（颗粒度，LOD，重量差异，片厚，脆碎度）工艺的简述，包括包装在内的各个单元操作所用的设备一览表返工工艺的描述/声明3.2.P.3.4关键步骤和中间体的控制关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性过程控制包括取样计划中间产品的控制标准，方法，必要的验证汇总物料平衡放大批次以及申报批次关键步骤控制的结果汇总用以证明工艺的可控性3.2.P.3.5工艺验证和评价ANDA