基因多态性数据库与运用

疾病基因研究室/药物基因组研究中心/生命科学研究院重庆医科大学药学院秧茂盛LDGLDG基因多态性数据库与运用疾病基因研究室/药物基因组研究中心/生命科学研究院重庆医科大学药学院秧茂盛LDGLDG讲课内容三、人类遗传物质的差异--基因多态性二、导致人类表型多样性的原因四、SNPs概论五、SNPs数据库构建六、SNPs实验分析技术七、SNPs实验分析中的问题八、实际工作中SNPs的选择原则一、人类表型的多样性九、SNPs数据库使用流程演示疾病基因研究室/药物基因组研究中心/生命科学研究院重庆医科大学药学院秧茂盛LDGLDG一、人类表型的多样性疾病基因研究室/药物基因组研究中心/生命科学研究院重庆医科大学药学院秧茂盛LDGLDG疾病基因研究室/药物基因组研究中心/生命科学研究院重庆医科大学药学院秧茂盛LDGLDG疾病基因研究室/药物基因组研究中心/生命科学研究院重庆医科大学药学院秧茂盛LDGLDG遗传背景一致性和部分表型的差异疾病基因研究室/药物基因组研究中心/生命科学研究院重庆医科大学药学院秧茂盛LDGLDG二、导致人类表型的多样性的原因1.生存环境因素的影响自然条件文化背景生活与饮食习惯社会体制………2.自身遗传物质的作用基因的功能和调节非编码DNA序列的影响表观遗传的作用上位抑制的影响多态性位点的存在………疾病基因研究室/药物基因组研究中心/生命科学研究院重庆医科大学药学院秧茂盛LDGLDG疾病基因研究室/药物基因组研究中心/生命科学研究院重庆医科大学药学院秧茂盛LDGLDG疾病基因研究室/药物基因组研究中心/生命科学研究院重庆医科大学药学院秧茂盛LDGLDG疾病基因研究室/药物基因组研究中心/生命科学研究院重庆医科大学药学院秧茂盛LDGLDG血缘关系与患病风险示意图疾病基因研究室/药物基因组研究中心/生命科学研究院重庆医科大学药学院秧茂盛LDGLDG两个重要的容易混淆的概念1.易感性(Susceptibility)一个个体仅在遗传因素的作用下罹患某种疾病的风险。2.易患性(Liability)一个个体在遗传因素和环境因素的共同作用下罹患某种疾病的风险。疾病基因研究室/药物基因组研究中心/生命科学研究院重庆医科大学药学院秧茂盛LDGLDG常用的遗传学研究资源和数据库1GeneticAssociationDatabase:Anarchiveofhumangeneticassociationstudiesofcomplexdiseases.:Anarchiveofgeneticassociationstudiesperformedonschizophreniaphenotypes.:Acatalogueofhumangenesdisorders.=OMIM&4HumanGeneMutationDatabase.Acatalogueofpublishedgeneresponsibleforhumaninheriteddisease.疾病基因研究室/药物基因组研究中心/生命科学研究院重庆医科大学药学院秧茂盛LDGLDG5HumanGenomeVariationDatabase:Acatalogueofnormalhumangenomevariation.:Acatalogueofhumansinglenucleotidepolymorphisms.:Adatabaseofpolymorphismsinhumangenesthatarearoleinsusceptibilitytoenvironmentalexposure.:Adatabaseofpharmacogenomicsresearch.:Adatabaseofhumangenesthatincludesgenomic,proteomictranscriptomicinformation,aswellasorthologies,diseaserelationships,geneexpressionandgenefunction.疾病基因研究室/药物基因组研究中心/生命科学研究院重庆医科大学药学院秧茂盛LDGLDG常用的候选基因分析软件和工具GeneSeeker://gfsst.nci.nih.govEndeavour://://://://~tom/BioMercator~bioinfo/BioMercatorGFINDer://://qtl.pzr.uni-rostock.de/qtlmix.phpCoGenT++://……………………疾病基因研究室/药物基因组研究中心/生命科学研究院重庆医科大学药学院秧茂盛LDGLDG1.一个基因可以具有多个不同的表达模式2.一个蛋白质可以具几种不同的结构和功能衍生物现以脂蛋白酯酶基因(LPL)为例进行说明LPL是脂质代谢的关键酶，目前发现其具有四种剪切模式4AlternativeSplicingDatabase(ASD)splicepatterns(SP)forLPL.doc疾病基因研究室/药物基因组研究中心/生命科学研究院重庆医科大学药学院秧茂盛LDGLDGGeneticControlofGeneExpressioninVariousTissues.NEnglJMed2009;360:1759-68.疾病基因研究室/药物基因组研究中心/生命科学研究院重庆医科大学药学院秧茂盛LDGLDG三、人类遗传物质的差异------基因多态性1.人类自身遗传物质99.8%是完全一致的2.人类自身遗传物质的差异大约为0.2%其中：在核苷酸碱基水平上约占0.80%比如：碱基的替换、点突变、碱基的插入或缺失、SNPs等在基因组结构水平上约占0.20%(包括片段的插入、缺失、倒置、移位、互换等)比如：2-1000bp片段：微卫星、小卫星等1kbp-亚显微结构：拷贝数量多态性等显微-亚染色体结构：片段的非整倍体等整条染色体-全基因组：染色体互换或非整倍性等3.30亿个碱基对中95%为非编码序列，5%为蛋白编码序列疾病基因研究室/药物基因组研究中心/生命科学研究院重庆医科大学药学院秧茂盛LDGLDGNatGenet.2007,39(7Suppl):S7-S15疾病基因研究室/药物基因组研究中心/生命科学研究院重庆医科大学药学院秧茂盛LDGLDGSingleNucleotidePolymorphisms(SNPs)疾病基因研究室/药物基因组研究中心/生命科学研究院重庆医科大学药学院秧茂盛LDGLDG微卫星(MicrosatelliteMarkers)•Variablenumbersoftandemrepeats(2,3,4)bases•Uniqueprimersfor400markers•Stutterduetoslippageofpolymerase•Marker-dependent,variablestuttermorphologyAlsoCalled--ShortTandemRepeat(STR)疾病基因研究室/药物基因组研究中心/生命科学研究院重庆医科大学药学院秧茂盛LDGLDGFourColorDetectionwithFilterSetII疾病基因研究室/药物基因组研究中心/生命科学研究院重庆医科大学药学院秧茂盛LDGLDGMegaBACEGenotype疾病基因研究室/药物基因组研究中心/生命科学研究院重庆医科大学药学院秧茂盛LDGLDGFatherMotherChildtgtcatgctagattCACACAggttcgtagtcagtgtcatgctagattCACACACACACACAggttcgtagtcag疾病基因研究室/药物基因组研究中心/生命科学研究院重庆医科大学药学院秧茂盛LDGLDG微卫星运用例证1：原发性习惯性流产遗传位点的研究疾病基因研究室/药物基因组研究中心/生命科学研究院重庆医科大学药学院秧茂盛LDGLDG疾病基因研究室/药物基因组研究中心/生命科学研究院重庆医科大学药学院秧茂盛LDGLDG疾病基因研究室/药物基因组研究中心/生命科学研究院重庆医科大学药学院秧茂盛LDGLDG疾病基因研究室/药物基因组研究中心/生命科学研究院重庆医科大学药学院秧茂盛LDGLDGReproductiveSciencesVol.17No.6June2010578-584疾病基因研究室/药物基因组研究中心/生命科学研究院重庆医科大学药学院秧茂盛LDGLDG微卫星运用例证2：亲子鉴定母子父疾病基因研究室/药物基因组研究中心/生命科学研究院重庆医科大学药学院秧茂盛LDGLDG疾病基因研究室/药物基因组研究中心/生命科学研究院重庆医科大学药学院秧茂盛LDGLDGCopyNumberVariants(CNVs)疾病基因研究室/药物基因组研究中心/生命科学研究院重庆医科大学药学院秧茂盛LDGLDG野生型DNA片段DNA片段的缺失DNA片段的插入ABCABCABNACBDNA片段的倒置BACGHIGHICDNA片段的移位GABHCIDNA片段的互换DNA片段多态性疾病基因研究室/药物基因组研究中心/生命科学研究院重庆医科大学药学院秧茂盛LDGLDGManyvariantswithsmalleffects,asmallernumberwithintermediateeffectsandrelativelyfewwithlargeeffects.NatRewGenet,2005,[6(2)]109-118AnL-shapedorexponentialdistributionofvariantseffectsizeshaswidesupport.疾病基因研究室/药物基因组研究中心/生命科学研究院重庆医科大学药学院秧茂盛LDGLDG88%oftrait-associatedSNPs(TASs)wereintronic(45%)orintergenic(43%),12%locatedin,oroccurin