孕期合理营养干预,预防出生缺陷显著优于单一叶酸孕早期多元营养素干预对预防出生缺陷的重要性出生缺陷的定义和现状出生缺陷的定义•迄今为止,已知的人类出生缺陷达8000—10000种;•出生缺陷是婴儿出生一年内致死的首要原因;•出生缺陷不包括早产儿、低出生体重儿、或智力发育迟缓儿。定义:出生缺陷(birthdefects):是指出生前已经存在、出生时或生后数年内可以发现的结构或功能异常,其产生原因包括遗传、环境以及二者的共同作用。中国卫生部《中国出生缺陷防治报告(2012)》.我国出生缺陷的现状4•我国监测数据表明1,000个新生儿中就有15个是出生缺陷,据估计我国出生缺陷总发生率5.6%,已成为婴儿死亡的主要原因:–在中国新生儿畸形主要有先天性心脏病、多指(趾)、并指(趾)、唇裂、先天性脑积水、神经管畸形、马蹄内翻、尿道下裂、肢体短缩、小耳等。中国卫生部《中国出生缺陷防治报告(2012)》因出生缺陷死亡的婴儿比例呈上升趋势年份6.6%中国卫生部《中国出生缺陷防治报告(2012)》.人口单位:1/万中国卫生部《中国出生缺陷防治报告(2012)》.孕早期是胎儿发生出生缺陷的关键时期出生缺陷引起出生缺陷的原因预防出生缺陷具有重要意义积极预防出生缺陷减少出生缺陷给家庭带来的沉重精神和经济负担提高儿童的存活率和生活质量预防出生缺陷也可以降低我国人口潜在寿命损失孕期合理营养干预,预防出生缺陷显著优于单一叶酸孕早期多元营养素干预对预防出生缺陷的重要性出生缺陷的定义和现状一级预防是出生缺陷预防的根本一级预防防止出现出生缺陷儿健康教育、婚前医学检查、孕前保健、遗传咨询、计划生育、最佳生育年龄选择、增补叶酸、孕早期保健二级预防减少严重出生缺陷儿的出生在孕期通过早发现、早诊断和早采取措施,以减少严重出生缺陷儿的出生三级预防提高患儿的生活质量防止病残,促进健康患儿出生后采取及时、有效的诊断、治疗和康复中国卫生部《中国出生缺陷防治报告(2012)》多元营养素对胎儿具有重要作用营养素作用维生素A生长发育需要,有助视力发育维生素D促进骨骼发育和肝脏储存B族维生素参与能量和蛋白质代谢,促进神经发育叶酸参与核酸合成和氨基酸代谢;参与血红蛋白合成;参与神经管形成钙参与骨骼和牙齿发育铁参与胎儿大脑发育锌参与胎儿大脑发育1.杨晓红.孕期营养与优生.中国医药指南.2008,6(4):14-15.2.中华医学会.维生素矿物质补充剂在保持孕期妇女和胎儿健康中的应用:专家共识.中华临床营养杂志.2014,22(1):60-66.3.陈守航.围生期微营养缺乏对母婴的影响及预防.实用儿科临床杂志.2010,25(19):1514-1516.补充维生素A保障胎儿身体结构的正常发育•维生素A促使身体各个结构的发育1脑心眼四肢耳视力免疫力1.IOM,20012.Humpheryetal,19923.Underwoodetal,2004•维生素A有助于免疫功能发育(全世界每年有1-2百万儿童死于维生素A缺乏)2•维生素A有助于视力发育(全世界每年有4千万儿童由于维生素A缺乏导致视力受损)3维生素C、维生素E促进胎儿正常生长VC,VE抗氧化应激,提供良好的生长环境NeurochemRes.2013Apr;38(4):876-85.VC+VE氧化应激反应氧化中间产物毒素累积,有碍胎儿细胞的正常生长发育降低氧化中间产物保障胎儿细胞良好的生长环境补充维生素D有益胎儿骨骼发育IoannouC,etal.JClinEndocrinolMetab.2012Nov;97(11):E2070-7.维生素D(nmol/L)维生素D(nmol/L)研究发现,与母体血清25(OH)D75nmol/L组相比,母体血清25(OH)D≥75nmol/L组孕34周时胎儿近侧干骺端直径明显更大(14.1mmVS13.5mm),股骨体积明显更大(5.0mlVS4.7ml)75P=0.001151413121110胎龄调整后近侧干骺端直径(mm)≥75n=220n=137胎龄调整后股骨体积(ml)75P=0.0065.55.04.54.03.5≥75n=220n=137多元营养素缺乏与相关出生缺陷发生器官的关系缺乏的多元营养素可能导致出生缺陷的器官维生素A、D、锌脑维生素A肺维生素A、B6、B8、B9、B12、D、钙、磷四肢维生素B2、B6、B9、C、锌神经管维生素D、钙、铜骨骼维生素B2、B6、B8、B9、B12、PP、镁唇腭孕期叶酸缺乏与新生儿神经管畸形相关孙淑娜等中国当代儿科杂志20068(6):527-30叶酸缺乏同型半胱氨酸蓄积内皮细胞功能紊乱DNA合成异常抑制内皮呼吸、促使过氧化氢的形成、增加LDL的氧化内皮和细胞损伤孕期多元营养素摄入量低与新生儿唇腭裂发生相关多元营养素唇腭裂组摄入量(n=182)对照组摄入量(n=173)P值维生素Aug/d843.2910.3维生素Cmg/d92.9105.6P0.01维生素Emg/d1213.2P0.01钙mg/d10341120磷mg/d14871593P0.05铁mg/d11.412.4P0.01镁mg/d333.7363.6P0.01锌mg/d9.910.7P0.01KrapelsIP,etal.JNutr.2004Nov;134(11):3106-13.孕早期多元营养素干预对预防出生缺陷非常重要孕早期是预防出生缺陷的关键时期孕早期多元营养素缺乏与胎儿出生缺陷密切相关孕早期补充叶酸,降低新生儿神经管畸形发生率但其他出生缺陷的预防形势依然严峻孕期仅补充叶酸,远远不够应当补充含叶酸的复合维生素中国孕妇早期缺乏多种多元营养素研究表明,除了叶酸,中国孕妇孕早期缺乏维生素A、维生素B1、维生素B2、维生素C以及钙、锌等重要多元营养素营养学报,2001,23(3):193-196荫士安主编,《中国妇女营养与健康状况》,2002年孕早期多元营养素缺乏是出生缺陷的重要原因多元营养素缺乏出生缺陷钙磷肢体发育异常,骨化异常镁唇裂、短舌、小颌、多趾、小肺、膈疝、肾积水等锌染色体异常、脊柱裂、无脑儿、肺畸形铜先天心脏病、骨骼畸形维生素A眼、泌尿生殖道畸形、心肺畸形、流产、胎死宫内维生素D佝偻病、牙釉质发育不良维生素E流产、无脑儿、脐疝、足畸形、唇裂维生素B12脑积水、眼畸形叶酸无脑儿、脊柱裂、脑膜膨出、先心、唇颚裂、眼畸形维生素B2神经系统畸形补充叶酸能降低新生儿神经管畸形风险研究表明,孕期每天补充0.4-0.8mg叶酸片,能降低神经管畸形风险50-70%HannahBlencoweetal.InternationalJournalofEpidemiology2010;39:i110-i121.降低NTDs的比率(%)单纯叶酸片-50%--70%复合维生素组与单一叶酸组在用药4周时红细胞叶酸浓度比较有显著性差异(P〈0.05)。复合维生素组达到预防神经管畸形的红细胞叶酸阈值浓度906nmol/L者显著多于单一叶酸组(95.2%VS58.8%,P〈0.05)每日增补含0.8mg叶酸的复合维生素比0.4mg叶酸快一倍达到备孕状态2017中国指南:0.8mg叶酸比0.4mg叶酸适合更广泛的孕妇人群围受孕期增补叶酸预防神经管缺陷指南(2017)0.4mg叶酸0.8mg叶酸4mg叶酸无高危因素的妇女√√-患先天性脑积水、先天性心脏病、唇腭裂、肢体缺陷、泌尿系统缺陷,或有上述缺陷家族史,或一、二级直系亲属中有神经管缺陷生育史的妇女-√-患糖尿病、肥胖或癫痫的妇女-√-患胃肠道吸收不良性疾病的妇女-√-正在服用增加胎儿神经管缺陷风险药物的妇女-√-夫妻一方患神经管缺陷或有神经管缺陷生育史的妇女--√《围受孕期增补叶酸预防神经管缺陷指南(2017)》B族维生素强化叶酸作用降低神经管畸形风险*MTHFR亚甲基四氢叶酸还原酶,当MTHFR基因突变或多态性影响5-甲基四氢叶酸合成,导致同型半胱氨酸浓度升高.基因突变或多态性叶酸的作用——为分解同型半胱氨酸的物质5-甲基-四氢叶酸提供基础原料维生素B2的作用——为分解同型半胱氨酸的物质5-甲基-四氢叶酸的合成提供辅酶维生素B12的作用—为分解同型半胱氨酸提供辅酶维生素B6的作用——为分解同型半胱氨酸提供辅酶遗传因素营养因素(可干预)(不可控)各种维生素协同作用,共同促进同型半胱氨酸的代谢达到预防神经管畸形的目的补充多种维生素,帮助降低神经管畸形风险研究干预方式观察指标RRRMRCVitaminStudyGroup.1991干预组:七种维生素(A/D/B1/B2/B6/C/烟酰胺)对照组:安慰剂NTD20%RamakrishnanU,etal.PaediatrPerinatEpidemiol.2012Jul;26Suppl1:285-301.一项Meta分析结果表明:除了叶酸,维生素A/D/B1/B2/B6/C/烟酰胺也能减少新生儿神经管畸形(NTD)的发生风险。B族维生素尤其是叶酸缺乏可引起同型半胱氨酸(HCY)浓度升高,导致先天性心脏病的发生•近年来研究证明,同型半胱氨酸(HCY)代谢异常是诱发胎儿出生缺陷和血管疾病的一个独立的危险因素,并认为HCY代谢异常在先心病的发病机制中起着重要的作用S-腺苷蛋氨酸干扰蛋白质、脂类、DNA甲基化硫基氧化自由基DNA损伤细胞凋亡1.朱文丽等,血清.同型半胱氨酸及叶酸水平与先天性心脏病的关系.卫生研究,2005,34(6):740-3.2.石建;李芬.同型半胱氨酸、亚甲基四氢叶酸还原酶及叶酸与先天性心脏病的关系.中国全科医学.2005;8(18):1551-15533.BootMJ,Steegers-TheunissenRP,PoelmannRE,etal.Cardiacoutflowtractmalformationsinchickembryosexposedtohomocysteine.CardiovascRes.2004Nov1;64(2):365-73•高水平HCY很可能通过心脏神经嵴细胞干扰细胞凋亡和流出道心肌细胞形成,从而导致CHD的发生3叶酸同型半胱氨酸(HCY)蛋氨酸胱硫醚α-酮丁氨酸+半胱氨酸直接排除体外胱硫醚β合成酶VitB6为辅酶丝氨酸添加蛋氨酸合成酶VitB12为辅助因子5-甲基四氢叶酸添加进入体内裂解抗氧化营养素缺乏诱导细胞内氧化应激促使先天性心脏病的发生抗氧化营养素缺乏(如维生素C、维生素A、维生素E、锌等)活性氧自由基(ROS)和活性氮自由基(RNS)增多转化生长因子-β1(TGF-β1)氧化应激血管内皮细胞生长因子(VEGF)成纤维细胞生长因子2(FGF-2)心脏的组织、结构、形状发生改变过度表达1.AggarwalS,GrossC,FinemanJR,etal.Oxidativestressandthedevelopmentofendothelialdysfunctionincongenitalheartdiseasewithincreasedpulmonarybloodflow:lessonsfromtheneonatallamb.TrendsCardiovascMed.2010Oct;20(7):238-462.PirincciogluAG,AlyanO,KizilG,etal.Evaluationofoxidativestressinchildrenwithcongenitalheartdefects.PediatrInt.2012Feb;54(1):94-8妊娠初期增补叶酸可减少先天性心脏病发生•我国一项前瞻性队列研究•共纳入8332例新生儿及其母亲,其中叶酸增补组n=3216例,未补组n=5116例杨江帆;杨戎威;李炜等.叶酸预防先天性心脏病的作用.中国新生儿科杂志.2007;22(03):129-132孕前1月至孕后3月增补叶酸可减少先心病,尤其是严重复杂先心病的发生先心病患病率(‰)P<0.0116.61‰8.71‰严重复杂先心病患病率(‰)P<0.014.89‰0.93‰叶酸补充越早、持续时间越长,先心病的发生率越低孕前3个月开始补充叶酸,显著降