生物药剂学与药物动力学资料

生物药剂学与药物动力学BiopharmaceuticsandPharmacokinetics浙江大学药学院药物制剂研究所邱利焱博士,教授第八章单室模型内容概要静脉注射静脉滴注血管外给药第一节静脉注射一、血药法解析药物动力学参数：无吸收过程的线性单室模型X0：给药量（mg）X：体内药物量（mg）V：表观分布容积（L）C：血药浓度（ug/ml）Xe：排出体外的药物量（mg）K：消除速度常数（hr-1）X0XVCXeKX0XVCXuKexXmXbKbKm经各种途径消除药物的路径X=Xu+Xm+XbK=Kex+Km+KbKex：尿中排泄速度常数（hr-1）Km：代谢速度常数（hr-1）Kb：胆汁，肺，汗腺等其它排泄速度常数（hr-1）Xu：尿中排泄的药物量（mg）Xm：被代谢的药物量（mg）Xb：其它途径排泄的药物量（mg）体内药物按一级反应速度递减时dXdt=KXnKX=(n=1)……(1)积分得：X=X0e-kt两边取对数得：lgX=lgX0-Kt/2.303(2)(3)推导过程：dXdt=KXdXX=Kdt对t从0积分到t，0t当t=0时，X=X0（给药量），X0X积分：dXX=-Kdtxx0to[lnX]=-k[t]xx0tolnX-lnX0=KtlnXX0=-KtXX0=e-KtX=X0e-KtlogX=logX0-Kt/2.303X=CV血管内给药时C0=X0/V(4)（4）式代入到（2）或（3）式得C=C0e-KtlogC=logC0-Kt/2.303由此式可以计算静脉注射后，随时间变化的血药浓度值(5)(6)C=C0e-KtC0CtlogC0lgC1lgClgC2t1t2t斜率(slope)=-K2.303=lgc2-lgc1t2-t1lgC=lgC0-Kt/2.303血药浓度与时间关系用图解析：Y=a+bt最小二乘法求算k和C0lgC=lgC0-Kt/2.303Y=a+btniniiiniiniiiniitntYtnYtb1122111)(1))((1niiniitbYna11)(1生物半衰期和消除速度常数的关系生物半衰期t1/2：体内药物减少一半所需要的时间推导过程：由关系式：X=X0e-kt当时间t为t1/2时X=X0/2得：X0/2=X0e-Kt½同除以X0,取对数得：ln1/2=-Kt1/2,ln1/2=0.693t1/2=0.693/K表观分布容积（V）00CXVX0:静注剂量，C0：初始浓度血药浓度-时间曲线下的面积（AUC）CtC0AUC对曲线下的面积积分=Cdt∞0AUCt从0到∞AUCiv=Co/K=Xo/KV单位：ug.hr.ml-1推导过程：=Cdt∞0AUCivC=C0e-Kt=e-Ktdt∞0AUCivCo=Co[-e-Kt/K]∞0=Co/K*梯形求和公式清除率（总体清除率）：TBCL清除率是指机体在单位时间内能清除掉相当于多少体积的血液中的药物。TBCL=-dX/dtC因为dXdt=KXTBCL=KXC又因为V=X/CTBCL=KV,单位：ml/min二、尿药法解析药物动力学参数应用背景：药物本身测定困难；某些药物血药浓度过低，难以准确测定；血液中存在药物测定的干扰物质；缺乏医护条件，不便对用药对象多次采血；符合条件：药物服用后，较多原形药物从尿中排泄，并且尿中原形药物出现的速度与体内当时的药量成正比（肾排泄符合一级速度过程）。（一）速率法－－尿排泄速度与时间的关系尿中药物的排泄速度：dXudtdXudt=KeX=KeXoe-Kt两边取对数得：=lgKeX0-Kt/2.303dXudtlglgKeX0t斜率=slope=-K2.303可以求出KedXudtlg单室模型静脉尿药排泄速度-时间半对数图对上式中dXudtlg对t作图得一条直线*注意问题作图所得的直线斜率仅与体内药物总消除速度常数有关dXu/dt用Xu/t代替t用中点时间tc表示t集尿时间间隔，不大于或等于2倍药物半衰期（二）亏量法（总和减量法）－－尿排泄量与时间关系Xu=∞X0当药物完全以原型药物经肾排泄时：即原型药物由尿排泄总量=静脉给药剂量Xu∞X0=KeKXu∞X0=KeKXu=Xu∞(1-e-Kt)移项取对数得：lg(Xu-Xu)=lgXu-Kt/2.303∞∞=KeKX0(1-e-Kt)图解lg(Xu-Xu)=lgXu-Kt/2.303∞∞Xu=Xu（1-e-Kt）∞Xu∞lg(Xu-Xu)∞lgXu∞slope=-K/2.303Xutt尿中药物累积排泄量*速度法与亏量法比较亏量法作图容易，k值求算准确亏量法需求出Xu，收集尿样时间长(7个t1/2)∞lgdXudt=lgKeX0-Kt/2.303Lg(Xu-Xu)=lgXu-Kt/2.303∞∞(三)肾清除率(renalclearanceratio）肾清除率：指在一定时间内（以每分钟为单位）肾脏能清除多少容积（ml）血浆中药物的能力。肾清除率=单位时间内肾脏排泄药物的总量当时血浆中的药物浓度肾清除率的正常值=125ml/min单位：ml/min,L/hClr=dXudtCKeX=C=KeVdXudt=Clr*C第二节静脉滴注(静脉输注)一、血药浓度1.模型建立:以恒定速度向血管内连续注入药物，涉及两个速度常数。XVCXeK0级1级K0K0：0级速度常数：滴注速度常数（ug/hr）K：一级速度常数：消除速度常数（hr-1）2.药物量(X)随时间关系dXdt=K0—KX积分得：X(1-e-Kt)=K0K因为X=VCC(1-e-Kt)=K0KVX(1-e–Kt)的推导=K0KdXdt=K0—KX由dXdt+KX=K0两边同乘eKtdXdt+KXeKt=K0eKteKtddt(xeKt)左边式为两边积分得eKt+I（积分常数）xeKt=K0K两边同除eKt+Ie-Ktx=K0Kt=0时，X=0,则I=-K0KX(1-e–Kt)=K0KC(1-e–Kt)=K0KV3.稳态血药浓度(坪浓度)Csst∞C(1-e–Kt)=K0KVC=Css即：Css=C∞=K0KVtCCssCss=K0KV滴速为2倍滴速为1/2倍静脉滴注后血中药物浓度与时间的关系4.达稳态所需时间（达坪分数fss与半衰期t1/2的关系）静脉滴注达坪浓度前CCss,任意时刻的C值与Css的某一分数表示为达坪分数fss即fss(1-e–Kt)=K0KVK0KVCCss==1-e–KtKt=0.693t1/2t1/2用个数n来表示nt½=0.693n代入到：C(1-e–0.693n)=KeKVC=Css(1-e–0.693n)C=fss=(1-e–0.693n)Css取对数：lg(1-fss)=-0.693n/2.303n=-3.32lg(1–fss)5.达稳态血药浓度后，中止给药时血药浓度1）设：T中止给药时的时间2）体内药物量的变化只与排泄，即消除速度有关3）反应过程为一级反应过程此时：C0=Css=K0KV所以：C=Csse–Kt’=K0KVe–K(t–T)取对数得：lgC=lgK0KV-K2.303(t-T)图解CtlgCt达到稳态血药浓度后，中止给药时的血药浓度变化Css=K0KVC=K0KeVe–Ke(t-T)lgC=lgK0KV-K2.303(t-T)K0KVlgSlope=-K/2.3036.负荷剂量(首剂量)血管内滴注和快速静注并用在静脉滴注开始时，需快速静脉注入负荷剂量负荷剂量=首剂量=X0=CssV快速静脉给药和静脉滴注并用时体内药物的经时变化X(1-e–Kt)=K0KC(1-e–Kt)=K0KVX=X0e-KtC=C0e-Kt快速静脉给药时：静脉滴注时：两者同时合用时：(1-e–Kt)K0K(1-e–Kt)K0KVX=X0e-Kt+C=C0e-Kt+第三节血管外给药(口服,肌肉注射,皮下注射,透皮给药等)一、血药浓度的解析法：1.模型的建立：XaXVCXeK体循环X0KaF给药部位排泄Xa:给药部位药物量(mg)Ka:吸收速度常数(hr-1)K:消除速度常数(hr-1)F:吸收率(生物利用度)dXadt=-KaXadXdt=KaXa-KX当t=0时Xa=XoX=0给药部位的吸收率为F(0~1)X=(e–Kt-e–Kat)KaFXoKa-KC=(e–Kt-e–Kat)KaFXoV(Ka-K)因为：X=VCC=e–KtKaFXoV(Ka-K)无吸收时：e–Kt》e–Kat=0即：一般情况下：KaKe但是经过一定时间后，吸收结束——无吸收推导过程dXdt=KaXa-KXdXdt+KX=KaXa考虑吸收率F时Xa的初始值为FXo则Xa=FXoe-Kat代入上式得：dXdt+KX=KaFXoe-Kat两边同乘：eKtdXdt+KXeKt=KaFXoe-(Ka–K)teKt两边积分得：KaFXoKa-KXeKt=e-（Ka-K)t+I两边同除：eKtKaFXoKa-KX=e-Kat+Ie-Ktt=0时X=0：I=FXoKaKa-KX=(e–Kt-e–Kat)KaFXoKa-KC=(e–Kt-e–Kat)KaFXoV(Ka-K)2.达峰时间（tmax）Ka2FXoV(Ka-K)e–Katmax－e–KtmaxC=KaFXoV(Ka-K)(e–Kt-e–Kat)dCdt＝V(Ka-K)KaKFXo＝0tmax=lnKa-lnKKa-K=2.303Ka-KlgKaKKa/K=e–Ktmax/e–Katmax峰浓度（Cmax）代入到：得：Cmax=FXoVKaFXoKVe–Ktmax=e–KatmaxX=(e–Kt-e–Kat)KaFXoKa-KKa/K=e–Ktmax/e–KatmaxCt抛物线方程：C＝A0＋A1t＋A2t2Tm对应Cm，dCdt=A1+2A2t=0tmax=-A12A23.表观分布容积(V)和AUCCdt=∞0AUC=FXoKV积分法：FXoKAUCpoV=梯形法：AUC=CnKN-1i=0Ci+1+Ci2(ti+1-ti)+CtCt4.残数法求k和kaC=KaFXoV(Ka-K)(e–Kt-e–Kat)KaK,e–Kat0，C=KaFXoV(Ka-K)e–Kt两边取对数：lgC=-t+lgKaFX0V(Ka-K)k2.303由直线斜率求kKaFXoV(Ka-K)e–Kate–Kt–C=KaFXoV(Ka-K)两边取对数：log{KaFXoV(Ka-K)e–Kt–C=}=-t+logKa2.303KaFXoV(Ka-K)logCr由直线斜率求ka4.残数法求k和kalgCV(ka-k)kaFX0lg-Ka/2.303-K/2.303血药浓度残药浓度5.滞后时间(t0,Tlag)C=(e–Kt-e–Kat)KaFXoV(Ka-K)C=(e–K(t-to)-e–Ka(t–to))KaFXoV(Ka-K)t0=2.303(lgA-lgC0)Ka-KKaFXoV(Ka-K)A=二.尿药排泄数据解析法1.速度法:药物主要从尿中排泄,且尿中药物排泄速度与当时体内的药物量成正比dXudt=KeXX=(e–Kt-e–Kat)KaFXoKa-KdXudt(e–Kt-e–Kat)KeKaFXoKa-K=两边取对数得dXudt=-lgK2.303t+KeKaFXoKa-Klg2.减量法：lg(Xu–Xu)=-K2.303t+XuKaKa-Klg∞∞以lg(Xu–Xu)对t作图，直线斜率求K值∞3.Wagner-Nelson法f(XA)t=1KXutt+(Xu)t:药物排泄总量与吸收总量之比f(XA)t三.血药浓度与尿药浓度的相互关系dXudt=ClrC斜率=ClrdXudt=ClrCt1-t2t2t1（Xu)=ClrCdtt2t10--∞o（Xu)=ClrCdt0∞∞=ClrAUC=Clr0-∞CKdXudtC